MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D789EB.A4CBAB90" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D789EB.A4CBAB90 Content-Location: file:///C:/680B9658/UA148120101_5D18.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

= 030;НСТРУКЦІЯ

= 076;ля медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ТРІУМЕКT= 82;

(TRIUMEQ™)

 

Склад:

= 076;іючі речовини: долутегравo= 0;р, абакавір та ламівудин;=

1 таблетка містить 50 мг долутегравo= 0;ру (у формі долутегравo= 0;ру натрію), 600 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату) і 300 мг ламівудину;

= 076;опоміжні речовини: ма= 085;іт (E 421), целюлоза мікрокристk= 2;лічна, повідон K29/32, натрію крохмальглo= 0;колят, магнію стеарат, Opadry ІІ purple 85F90057, що містить: спирт полівінілоk= 4;ий, частково гідролізовk= 2;ний; титан&#= 1091; діоксид (Е 171); поліетиленk= 5;ліколь; тальк; заліз= 072; оксид чорни = 81; (Е 172); заліза оксид черво = 85;ий (Е 172).

 

= 051;ікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

= 054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: пурпурові, двоопуклі, вкриті плівковою о = 73;олонкою, овальні таблетки, з маркуванняl= 4; «572 Trı» з одногl= 6; боку.

 

= 060;армакотера&= #1087;евтична група. Противірусl= 5;і засоби для системного застосуванl= 5;я. Противірусl= 5;і засоби прямої дії. Противірусl= 5;і засоби для лікування ВІЛ-інфекці = 11;, комбінації. Код АТX J05A R13.

 

Фармак = 86;логічні властивостo= 0;.

= 060;армакодина&= #1084;іка.

= Механізм дії.

Долуте = 75;равір пригнічує ВІЛ-інтегра = 79;у, зв’язуючисn= 0; з активним центром ферменту ін = 90;егрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусl= 5;ої ДНК, який є основним дл = 03; циклу реплі = 82;ації вірусу імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ).

Абакав = 10;р і ламівудин = 108; потужними селективниl= 4;и інгібітораl= 4;и ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Як абакавір, та= 082; і ламівудин послідовно метаболізуn= 2;ться внутрішньоl= 2;літинними кіназами до відповідниm= 3;         =   5’-трифосm= 2;атів (TP), які є діючими речовинами = 79; розширеним внутрішньоl= 2;літинним періодом напіврозпаk= 6;у, за умови застосуванl= 5;я 1 раз на добу (див. «Фармакокіl= 5;етика»). Ламівудин-TP (аналог цити= 076;ину) і карбовір-TP (активна трифосфатнk= 2; форма абакавіру, а= 085;алог гуанозину) є субстратамl= 0; і конкурент = 85;ими інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи ВІЛ (ЗТ). Проте їхня головн = 72; антивіруснk= 2; активність здійснюєтьl= 9;я через включення монофосфатl= 5;ої форми у ланк= 091; ДНК вірусу, щ&#= 1086; призводить до обриву ланки. Трифосфати абакавіру і = 083;амівудину демонструюm= 0;ь значно менш = 91; афінність д = 86; полімераз ДНК клітин г= 086;сподаря.

Антивір = 91;сна дія in vitro.

Долуте = 75;равір, абакавір і ламівудин продемонстl= 8;ували пригніченнn= 3; реплікації лабораторнl= 0;х штамів і клі= 085;ічних ізолятів ВІ = 51; у деякій кількості типів кліти = 85;, включаючи трансформоk= 4;ані лінії T-лімфоцитів, лінії, отримані з моноцитів/м = 72;крофагів, первинні культури активованиm= 3; мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові і моноцитів/м = 72;крофагів. Концентрацo= 0;я лікарськогl= 6; засобу, необхідна для пригніченнn= 3; вірусної реплікації на 50 % (IC50 – напівмаксиl= 4;альна пригнічуваl= 3;ьна концентрацo= 0;я), змінюється відповідно до типу вірусу і тип= 091; тканини-гос = 87;одаря.

IC50 для долутегравo= 0;ру у різних лабораторнl= 0;х штамах із використанl= 5;ям мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові становила 0,5 нМ, а з використанl= 5;ям клітин MT-4 її діапазон становить 0,7-2 нМ. Подібні IC50 були помічені дл = 03; клінічних ізолятів бе = 79; будь-якої великої різ = 85;иці між субтипами; у наборі 24 ізолятів ВІЛ-1 груп A, B, C, D, E, F o= 0; G і групи O середнє значення IC50 становило 0,2 нМ (діапазон 0,02-2,14). Середнє значення IC50 для 3 ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18 нМ (діапазон 0,09-0,61).

Середн = 08; значення IC50 &#= 1076;ля абакавіру порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-1II= IB і         =  ВІЛ-1HXB2 коливалося = 91; діапазоні від 1,4 до 5,8 мкM. Медіана середніх значень IC50 для ламівудину порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-1 коливалася = 74; діапазоні від 0,007 до 2,3 мкM. Середнє значення IC50 порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-2 <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>(LAV2 і EHO) коl= 3;ивалося в діапазоні від 1,57 до 7,5 мкM для абакавіру і від 0,16 до 0,51 мкM - для ламівудину.

Значен = 85;я IC50 абакавіру порівняно з підтипами групи M ВІЛ-1 (A-G) коливалися = 91; діапазоні між 0,002 до 1,179 мкM порівняно з групою O – з 0,022 до 1,21 мкM і порo= 0;вняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,024 до 0,49 мкM. Для ламo= 0;вудину значення IC50 &#= 1087;орівняно з підтипами ВІЛ-1 (A-G) коливалися = 91; діапазоні 0,001-0,170=  мкM порівняно з групою=   O – 0,030-0,160 мкM і по= 088;івняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,002 до 0,120 мкM у мононm= 1;клеарних клітин периферичнl= 6;ї крові.

Ізол= ;яти ВІЛ-1 (CRF01_AE, n=3D12; CRF02_AG, n=3D12 і підтип C або CRF_AC, n=3D13) від 37 нелікованиm= 3; пацієнтів в Африці і Азі= 111; продемонстl= 8;ували чутливість до дії абакавіру (IC50 кратніс = 90;ь вимірюваннn= 3; < 2,5) і ламівудину (IC50 кратніс = 90;ь вимірюваннn= 3; < 3,0), = окрім двох ізолятів CRF02_AG з кратністю вимірюваннn= 3; 2,9 і 3,4 для абакавіру. Ізоляти O групи від па= 094;ієнтів, які не отримували лікування антивіруснl= 0;ми препаратамl= 0;, були перевірені = 85;а дію ламівудину = 10; показали високу чутл = 80;вість.

Комбін = 72;ція абакавіру і ламівудину продемонстl= 8;увала антивіруснm= 1; активність = 91; клітинних культурах проти ізолятів непідтипу B та ізолятів ВІЛ-2 з еквівалентl= 5;ою антивіруснl= 6;ю активністю для ізоляті = 74; підтипу B.

= Антивіруснk= 2; дія у комбінації = 79; іншими антивіруснl= 0;ми препаратамl= 0;.

Жодног = 86; антагоністl= 0;чного ефекту in vitro не було помічено пр = 80; застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру або інших антиретровo= 0;русних препаратів (випробуван = 10; засоби: ставудин, аб= 072;кавір, ефавіренз, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок, адефовір і ралтегравіl= 8;). Окрім цього, рибавірин з = 85;ачущо не вплинув н= 072; дію долутегравo= 0;ру.

Антиві = 88;усна дія абакавіру у культурі кл = 10;тин не була антагонізоk= 4;ана при комбінації = 79; нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (НІЗТ), а саме такими засобами, як диданозин, емтрицитабo= 0;н, ламівудин, ставудин, тенофовір, зальцитабіl= 5; або зидовудин, т= 072; ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (ННІЗТ), а саме такими засобами, як невірапін а = 73;о інгібітор протеази (ІП) ампренавір.

Жодног = 86; антагоністl= 0;чного ефекту in vitro не було помічено пр = 80; застосуванl= 5;і ламівудину або інших антиретровo= 0;русних препаратів (випробуван = 10; засоби: абакавір, ди= 076;анозин, невірапін, зальцитабіl= 5; і зидовудин).

=  

= Вплив сироватки людини.

У 100 % людської сироватки середнє зміщення кратності дії долутег = 88;авіру становило 75 разів, що призвело до коригуваннn= 3; IC90 протеїну до кількості 0,064 l= 4;кг/мл. Дослідженнn= 3; зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro вказують, що абакавір зв’язуєтьсn= 3; тільки у низько-помі = 88;ному діапазоні значень (~ 49 %) з п&= #1088;отеїнами плазми людини у терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінk= 7;тику в рамках терапевтичl= 5;ого діапазону і демонструє низьке зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми (менш= 077; ніж 36 %).

Резист = 77;нтність.=

&#= 1056;езистентні= сть in vitro (долут = 77;гравір).

Серійний пасаж використовm= 1;ється для вивченн = 03; еволюції резистентнl= 6;сті in vitro. У разі застосуванl= 5;я лабораторнl= 6;го штаму HIVIII в ход= 110; пасажу протягом 112 діб обрані мутації з’являютьсn= 3; повільно, із замінами в позиціях S153Y і F. Ці мутації н= 077; були відмічені у пацієнтів, які отримували долутегравo= 0;р у клінічних дослідженнn= 3;х. За допомого = 02; штаму NL432 були = 74;ідмічені мутації E92Q (кратність зміни 3) і G193E (кра= тність зміни 3). Ці мутації бул = 80; відмічені у пацієнтів з попередньо існуючою резистентнo= 0;стю до ралтегравіl= 8;у, і які отримали долутегравo= 0;р (наведено у переліку як вторинні мутації для долутегравo= 0;ру).

У подальших експерименm= 0;ах із вибором і= 079; використанl= 5;ям клінічних ізолятів підтипу B мут&#= 1072;ції R263K були відмічені у всіх п’яти ізолятах (через 20 тижнів і потому). У ізолятів підтипу C (n=3D2) і A/G (n= =3D2) заміна інтегрази R263K була відміч = 77;на в одному ізоляті і G118R - у двох ізолятах. Пр= 086; наявність R263K повідомлялl= 6;ся у двох окремих пацієнтів і = 79; підтипом B і підтипом C, які отримували антиретровo= 0;русні засоби і не отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість долутегравo= 0;ру in vitro. G118R знижує чутливість до долутегравo= 0;ру до сайт-спец= 080;фічних мутацій (кратність зміни 10), але нk= 7; була виявлена у пацієнтів, які отримув = 72;ли долутегравo= 0;р у програмі фази III.

Первинні мутації для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не впливають н = 72; чутливість долутегравo= 0;ру in vitro у вигляді окремих мутацій. Якщ= 086; мутації пер = 77;раховані як вторинні, які пов’язані з інгібітороl= 4; інтегрази (д= 083;я ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру), додаються д = 86; первинних мутацій (за винятком Q148) в експерименm= 0;ах із сайт-спец= 080;фічними мутаціями, чутливість долутегравo= 0;ру залишаєтьсn= 3; на рівні дикого типу = 072;бо наближаєтьl= 9;я до нього. У разі вірусі = 74; мутації Q148 збільшення кратності вимірюваннn= 3; долутегравo= 0;ру розглядаєтn= 0;ся як кількіст = 00; збільшення вторинних мутацій. Вплив мутац = 10;й на основі Q148 (H/R/K) також узгоджувавl= 9;я з експериме = 85;тами пасажу in vitro із сайт-специф = 10;чними мутантами. У серійному пасажі з сайт-специф = 10;чними мутантами н = 72; основі штаму NL432 при N155H або E92Q подальший вибір резистентнl= 6;сті не спостерігаk= 4;ся (кратність зміни без зм= 110;н на рівні 1). На противагу цьому, початковий пасаж мутантів із мутацією Q148H (кратність з= 084;іни 1) і різниця у кількості ралтегравіl= 8;асоційован= 080;х вторинних м = 91;тацій призвели до накопиченнn= 3; зі значним з= 073;ільшенням кратності вимірюваннn= 3; до значення > 10.

Клінічно значуще значення зр = 10;зу фенотипу (кратність зміни порівняно з вірусом дикого типу) не визначен = 77;; генотипічнk= 2; резистентнo= 0;сть була визнан = 72; як кращий прогностичl= 5;ий фактор для отримання результатіk= 4;.

705 ізолятів, резистентнl= 0;х до ралтегравіl= 8;у, від пацієнтів, які отримал = 80; ралтегравіl= 8;, були проаналізоk= 4;ані на чутливість до долутегр = 72;віру. Долутегравo= 0;р має < 10 кратність вимірюваннn= 3;  порів= ;няно з 94 % із 705 клінічних і = 79;олятів.

Ре= 079;истентніст&= #1100; in vivo (долутеграв = 10;р).

У пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування і отримали долутегравo= 0;р + 2 нуклеозидн&= #1080;х інгібітори зворотної транскриптk= 2;зи (НІЗТ) у фазі IIb = 110; фазі III, не спостерігаl= 3;ося жодного розвитку резистентнl= 6;сті до класу інтегрази або до класу НІЗТ (n=3D876, періо&= #1076; подальшого спостережеl= 5;ня 48-96 тижнів).

У не-респонде = 85;тів на попередн = 08; лікування, я= 082;і попри це не отримували клас інтегрази (д= 086;слідження SAILING), замісники інгібітору інтегрази спостерігаl= 3;ися у 4/354 пацієнтіk= 4; (період подальшого спостережеl= 5;ня 48 тижнів), які отримали долутегравo= 0;р, наданий у ко= 084;бінації з вибраним дослідникоl= 4; фоновим терапевтичl= 5;им режимом (ФР). Із цих чотирьох дв = 72; пацієнти показали унікальну заміну інтегрази R263K, із максимал = 00;ною кратністю з = 84;іни 1,93, один пацієнт продемонстl= 8;ував заміну поліморфноo= 1; інтегрази V151V/I із максимальнl= 6;ю кратністю зміни 0,92 і одиl= 5; пацієнт мав попередньо існуючі мутації інтеграли; вважається, що останній відчув дію інтегрази або був інфікованиl= 1; вірусом, резистентнl= 0;м до інтеграз = 80;, через передачу цього вірус = 91;. Мутація R263K була також вибрана in vitro (див. вище).

Резисте = 85;тність in vitro та in vivo (абакавір і ламівудин).

Аб= 072;кавіррезис&= #1090;ентні ізоляти ВІЛ-1 in vitro і in vivo пов’язаl= 5;і зі специфічниl= 4;и генотипічнl= 0;ми змінами у регіоні кодону ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V і Y115F= ). У ході селекції абакавіру in vitro мутація M184V відбулася в = 87;ерше і призвела д= 086; приблизно 2-к&#= 1088;атного збільшення IC50 нижче клінічного зрізу абакавіру при 4,5 кратності зміни. Продо= 074;ження пасажу при збільшенні концентрацo= 0;ї препарату призвело до вибору для подвійних мутантів ЗТ 65R/184V і 74V/184V або потрійного мутанта ЗТ 74V/115Y/1= 84V. Дві мутації відповідалl= 0; за 7-8-кратне збільшення чутливості абакавіру, і виникала необхіднісm= 0;ь у комбінаці = 11; трьох мутац = 10;й, які відповідалl= 0; за більше ні= 078; 8-кратну зміну чутливості.

Резист = 77;нтність ВІЛ-1 до ламівудину включає розвиток змін амінокислоm= 0;и M184I або M184V, близьl= 2;их до активної ділянки ревертази вірусу. Цей варіант виникає як in vitro, так &#= 1110; у ВІЛ-1 інфікованиm= 3; пацієнтів, які отримал = 80; лікування ламівудинвl= 4;існою антиретровo= 0;русною терапією. Мутанти M184V демонструюm= 0;ь досить знижену чут = 83;ивість до ламівудину = 10; знижену реплікативl= 5;у здатність вірусу in vitro. M184V пов’язуєтьl= 9;я з 2-кратним збільшенняl= 4; резистентнl= 6;сті до абакавір = 91;, але не відповідає за клінічну резистентнo= 0;сть до абакавір = 91;.

Із= 086;ляти, резистентнo= 0; до абакавір = 91;, можуть тако = 78; демонструвk= 2;ти знижену чутливість = 76;о ламівудину. Комбінація абакавір/ла = 84;івудин продемонстl= 8;увала знижену чутливість до вірусів і= 079; замінами K65R із або без заміни M184V/I і до вірусів із L74V плюс заміна M184V/I.

Пе= 088;ехресна резистентнo= 0;сть між долутег = 88;авіром або абакавіром, або ламівудиноl= 4; і антиретро = 74;ірусними засобами інших класі = 74;, наприклад, з інгібітораl= 4;и протеази аб = 86; ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи, є малоймові = 88;ною.

Вплив на електрокарk= 6;іограму.

Пр= 080; застосуванl= 5;і дози долутегравo= 0;ру, яка перевищ = 91;вала терапевтичl= 5;у дозу прибли = 79;но у 3 рази, жодних впливів на коригованиl= 1; інтервал QT не спостерігаl= 3;ося. Подібні дослідженнn= 3; з абакавіро = 84; чи ламівудиноl= 4; не проводилисn= 3;.

= 060;армакокіне&= #1090;ика.

Та= 073;летка Тріумеку продемонстl= 8;увала біоеквівалk= 7;нтність до таблетки долутегравo= 0;ру в якості монодози і таблетки з фіксованою дозою абакавір/ла = 84;івудин (ABC/3TC FDC), що призна= 095;ається окремо. Це було продем = 86;нстровано у 2-сторонньом= 091; перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; біоеквівалk= 7;нтності Тріумеку в одній дозі (натще) порівняно з таблеткою долутегравo= 0;ру        =         1 x 50 мг плюс 1 таблетка x 600 мk= 5; абакавіру/300 м= г ламівудину (натще) у здорових добровольцo= 0;в (n=3D66). Вплив їжі з високим вмістом жирів на Тріумек, таблетки, вкриті плівковою оболонкою,  був вивчений у підгрупі пацієнтів у цьому дослідженнo= 0; (n=3D12). Значення Cma= x і AUC долутегравo= 0;ру у плазмі внаслідок застосуванl= 5;я Тріумеку з їжею з високим вмістом жирів було відповідно на 37 % і 48 % вищим, ніж після застосуванl= 5;я Тріумеку натще. Це не вважається = 82;лінічно значущим результатоl= 4; (див. «Всмокт&#= 1091;вання»). Вплив їжі на вміст абакавіру і ламівудину = 91; плазмі кров = 10; після застосуванl= 5;я Тріумеку з їжею з високим рівнем жирі = 74; був дуже подібним до раніше отриманих р = 77;зультатів впливу їжі і= 079; застосуванl= 5;ям ABC/3TC FDC. Ці результати вказують на те, що Тріумек мож = 85;а застосовувk= 2;ти незалежно від вживанн = 03; їжі.

Ф&= #1072;рмакокінет= ;ичні властивостo= 0; долутегравo= 0;ру, ламівудину = 10; абакавіру описані нижче.

Всмокт = 91;вання.

Долутег = 88;авір, абакавір і ламівудин швидко всмоктуютьl= 9;я після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Абсолютна біодоступнo= 0;сть долутегравo= 0;ру не була встановленk= 2;. Аб= 089;олютна біодоступнo= 0;сть пероральноk= 5;о абакавіру і ламівудину = 91; дорослих ст = 72;новить близько 83 % та 80-85= % відповідно. Середній ча = 89; досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у сироватці (t<= sub>max) становить 2-3 години (після дози для лікарської форми у вигл= 103;ді таблетки), 1,5 години і 1,0 годину для долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину відповідно.

В&= #1087;лив долутегравo= 0;ру був зазвича = 81; схожий у здорових добровольцo= 0;в і ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них пацієнтів. У ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них дорослих па = 94;ієнтів після застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру у дозі 50 мг 1 ра = 79; на добу рівноважні фармакокінk= 7;тичні параметри (середнє геометричнk= 7; [% CV]) на основі фармакокінk= 7;тичного аналізу поп = 91;ляції становили: AUC(0= -24) - 53,6 (27) мкг·год/мл= , Cmax - 3,67 (20) мкг/мл і Cmin = ;- 1,11 (46) мкг/мл. Після разової доз = 80; 600 мг абакавіру середнє (CV) Cmax становить 4,26 мкг/мл (28 %) і середнє (CV) AUC¥ стан= ;овить 11,95 мкг·год/мл (21 %). Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я ламівудину = 91; дозі 300 мг раз на добу протягом 7 діб середнє (CV) рівноважне Cmax становить 2,04 мкг/мл (26 %) і середнє (CV) AUC24 = 089;тановить 8,87 мкг·год/мл= (21 %).

Зн= 072;чення Cmax і AUC долутегравo= 0;ру у плазмі крові внаслідок застосуванl= 5;я Тріумеку з їжею з високим вмістом жирів були відповідно на 37 % і 48 % вищими, ніж після застосуванl= 5;я Тріумеку натще. Для абакавіру спостерігаl= 3;ося зниження Cmax на 23 %, а значення AUC залишалося без змін. Вплив ламів = 91;дину був схожий я= 082; при застосуванl= 5;і з їжею, так і при прийомі натще. Ці результати вказують на те, що Тріуме&#= 1082; можна застосовувk= 2;ти неза= ;лежно від прийому їжі.

Розподі = 83;.

Видимий об’єм розподілу долутегравo= 0;ру (після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я  у вигляді сус = 87;ензії, Vd/F) розрахованl= 0;й на 12,5 л. Внутріш = 85;ьовенні дослідженнn= 3; з абакавіро = 84; і ламівудиноl= 4; продемонстl= 8;ували середній видимий об’єм розподілу я = 82; 0,8 і 1,3 л/кг відп= 086;відно.

Долутегра&#= 1074;ір має високий ступінь зв’язуваннn= 3; (> 99 %) з протеїнами плазми людської крові на основі дани = 93; in vitro. Зв’язуваннn= 3; долутегравo= 0;ру із протеїна = 84;и плазми не залежить ві = 76; концентрацo= 0;ї долутегравo= 0;ру. Загальні співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й радіоактивl= 5;ості, пов’язаної = 79; препаратом, = 091; крові та плазмі коливаютьсn= 3; в діапазоні = 074;ід 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальниl= 1; зв’язок радіоактивl= 5;ості з клітинним = 80; компонентаl= 4;и крові. = Незв’язана фракція долутегравo= 0;ру у плазмі збільшуєтьl= 9;я при низьких рівнях альбуміну в сироватці (< 35 г/л), який спостерігаn= 8;ться у пацієнтів із помірним = 80; розладами п = 77;чінки. Дослідженl= 5;я зв’язуваннn= 3; з протеїнами плазми in vitro вказують, що абакавір зв’язуєтьсn= 3; тільки у низько-помі = 88;ному діапазоні значень (~ 49 %) з п&= #1088;отеїнами плазми людини у терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінk= 7;тику в рамках терапевтичl= 5;ого діапазону і демонструє = 85;изьке зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro (< 36 %).

Доl= 3;утегравір, абакавір і ламівудин присутні у спинномозкl= 6;вій рідині (СМР).

У 13 пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування, які знаходилисn= 3; на стабільномm= 1; режимі долутегравo= 0;ру в комбінаці = 11; з абакавіро = 84;/ламівудино&= #1084;, концентрацo= 0;я долутегравo= 0;ру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (порівняно з незв’язаноn= 2; концентрацo= 0;єю у плазмі, і вище IC50). Дослідж = 77;ння з абакавіро = 84; демонструюm= 0;ь, що співвідношk= 7;ння AUC у спинномоз= ковій рідині та плазмі становить 30-44 %. Помічені значення пікових концентрацo= 0;й були в 9 разів вищі ніж IC50 абакавіру 0,08 мкг/мл або 0,26 мкМ при застосуванl= 5;і абакавіру в дозуванні 600 &#= 1084;г двічі на добу. = Середнє співвідношk= 7;ння між концентрацo= 0;ями ламівудину = 74; спинномозкl= 6;вій рідині та в сироватці через 2-4 години після перор = 72;льного застосуванl= 5;я становило приблизно 12 %. Рівень проникненнn= 3; ламівудину = 74; ЦНС і його зв’язок із клінічною ефективнісm= 0;ю невідомий.

Доl= 3;утегравір присутній у статевій системі чоловіків і жінок. Значе= 085;ня AUC у вагінальніl= 1; рідині, тканині шийки матки = 110; вагінальніl= 1; тканині становило 6-10 % від відповідноk= 5;о показника у плазмі у рів= 085;оважному стані. Значення AUC становило 7 % у спермі і 17 % на слизовій прямої кишк = 80; від  відповіднl= 6;го показника у плазмі в рівноважноl= 4;у стані.

Біот= ;рансформац = 10;я.

Долутеграв&= #1110;р переважно метаболізуn= 8;ться через UGT1A1, меншою міро = 02; через CYP3A (9,7 % всієї засто = 89;ованої дози у дослідженнo= 0; балансу мас = 80; людини). Долутегравo= 0;р є предомінанm= 0;ним циркулюючиl= 4; компонентоl= 4; у плазмі; виведення нирками незміненої діючої речовини є низьким (< 1 % дози). 53 % загальної п = 77;роральної дози виводиться = 91; вигляді нез = 84;іненої речовини з калом. Невідомо, частково чи повністю це відбуваєтьl= 9;я через діючу речовину, що не всмокталасn= 3;, або через виведення жовчними шляхами кон’югату г = 83;юкуронідат&#= 1091;, який може далі розпадатисn= 3; для формування вихідної суміші у просвіті ки = 96;ечнику. 23 % загальної пероральноo= 1; дози виводи = 90;ься із сечею у вигляді або глюкуронідm= 1; долутегравo= 0;ру (18,9 % загальної дози), або N-дез= ;алкілуючог = 86; метаболіту (3,6= % загальної д = 86;зи), або метаболіту, сформованоk= 5;о окисленням на бензилкарбo= 0;нолі (3,0 % загальної дози).

Аб= 072;кавір переважно метаболізуn= 8;ться в печінці, приблизно 2 % отриманої дози виводиться нирками у вигляді незміненогl= 6; компонента. Первинні шляхи метаболізмm= 1; у людини заб= 077;зпечені алкогольдеk= 5;ідрогеназо= 102; і глюкуроні = 76;изацією, внаслідок чого утворю = 02;ться 5’-карбоксил= 086;ва кислота і 5’-глюкуроні= 076;, що становля = 90;ь близько 66 % отриманої дози. Ці метаболіти виводяться = 10;з сечею.

Бі= 083;ьша частина ламівудину виводиться незміненою = 10; лише незначна частина піддається метаболізмm= 1;. Ламівудин виводиться переважно нирками у незміненомm= 1; вигляді. Імовірністn= 0; метаболічнl= 0;х взаємодій інших субстанцій = 10;з ламівудиноl= 4; є низькою через невисоку шв = 80;дкість метаболізмm= 1; в печінці (5-10 %).

Взає= ;модія з лікарськимl= 0; засобами.=

In = vitro долутегравo= 0;р не показав прямого або слабкого пригніченнn= 3; (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифоl= 9;фат-глюкуро&#= 1085;озилтрансф= ерази UGT1A1 або UGT2B7, або переносникo= 0;в P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, аб = 86; MRP4. In vitro долутегравo= 0;р не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долу = 90;егравіру на фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, що є субстратамl= 0; основних ферментів або переносникo= 0;в (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).=

In = vitro долутегравo= 0;р не був субстратом OATP= 1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведен = 85;я.

Період напіввиведk= 7;ння долутегравo= 0;ру становить близько 14 го= 076;ин. Заг= 072;льний кліренс (CL/F) становить приблизно 1 л/&= #1075;од у ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів н = 72; основі фарм = 72;кокінетичн&#= 1086;го аналізу популяції.=

Середн = 10;й період напі = 74;виведення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> абакавіру становить 1,5 години. Середній ге = 86;метричний кінцевий період напіввиведk= 7;ння внутрішньоl= 2;літинної діючої речовини карбовіртрl= 0;фосфату (TP) у рівноважніl= 1; концентрацo= 0;ї становить 20,6 години. Післ= 103; багатьох пероральниm= 3; доз абакаві = 88;у (300 мг двічі на добу) статистичнl= 6; значущого накопиченнn= 3; абакавіру н = 77; помічено. Елімінація абакавіру відбуваєтьl= 9;я шляхом метаболізмm= 1; в печінці з подальшим виведенням метаболітіk= 4; переважно і = 79; сечею. Метаболіти = 10; незмінений абакавір в сечі дорівнюють близько 83 % отриманої дози абакавіру. Решта виводиться = 79; калом.

Оч= 110;куваний період напіввиведk= 7;ння ламівудину становить від 5 до 7 годин= ;. Для пацієнтів, які отримую = 90;ь ламівудин у дозі 300 мг 1 раз на добу, кінцевий період напіввиведk= 7;ння         =   ламівуди= ну-TP становив ві = 76; 16 до 19 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, переважно через нирко = 74;ий кліренс (> 70 %) завдяки системі транспорту органічних катіонів. Дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю демонструюm= 0;ь, що при ниркових розладах знижується виведення ламівудину. Для пацієнт = 10;в із кліренсо = 84; креатиніну < 50 мл/хв потр= ;ібне зниження дози (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Зв= 217;язок фармакокінk= 7;тики/фармак&#= 1086;динаміки.

У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; з ранжуванн = 03;м доз у ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них пацієнтів, які отримал = 80; долутегравo= 0;р у вигляді монотерапіo= 1; (ING111521), продемонстl= 8;овано швидку і дозозалежнm= 1; антивіруснm= 1; дію із середнім зниженням РНК ВІЛ-1 у 2,5 log10 на 11-й день для дози 50 мг. Антивіруснk= 2; відповідь підтримуваl= 3;ася від 3 до 4 діб після остан = 85;ьої дози у групі застосуванl= 5;я 50 мг.

Внутрі = 96;ньоклітинн&#= 1072; фармакокінk= 7;тика.

С&= #1077;реднє геометричнk= 7; кінцевого періоду вну = 90;рішньокліт&#= 1080;нного напіврозпаk= 6;у карбовіру-TP у рівноважноl= 4;у стані становить 20,6 години, порівняно з середнім геометричнl= 0;м періоду напіврозпаk= 6;у абакавіру у плазмі 2,6 години. Кінцевий період внутрішньоl= 2;літинного напіврозпаk= 6;у ламівудину-TP був подовже = 85;ий до 16-19 діб, порівняно з періодом напіврозпаk= 6;у ламівудину = 91; плазмі 5-7 годин, що свідчить пр = 86; обґрунтоваl= 5;ість дозування 1 раз на добу для абакавіру т = 72; ламівудину.=

Особлив = 10; групи пацієнтів.=

Печінко = 74;а недостатніl= 9;ть

Да= 085;і фармакокінk= 7;тики були отримані дл = 03; долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину окремо.

Долутегра&#= 1074;ір переважно метаболізуn= 8;ться і виводитьс = 03; через печінку. Одн= 072; доза 50 мг долу= тегравіру була надана 8 пацієнтам і = 79; помірною печінковою недостатніl= 9;тю (клас B за шкалою Чайл = 76;а-П’ю) і 8 підібраним здоровим контрольниl= 4; добровольцn= 3;м. У той час, як загальна концентрацo= 0;я у плазмі бул= 072; схожою, спостерігаl= 3;ось 1,5-2-кратне збіl= 3;ьшення експозиції долутегравo= 0;ру у пацієнтів із помірною печінковою недостатніl= 9;тю, порівняно з = 10; здоровими добровольцn= 3;ми. Жодне коригуваннn= 3; дози не вважається необхідним для пацієнт = 10;в із печінковою недостатніl= 9;тю від легкого = 076;о помірного ступеня. Вплив тяжко = 11; печінкової недостатноl= 9;ті на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру не вивчався.

Аб= 072;кавір метаболізуn= 8;ться переважно в печінці. Фармакокін= ;етика абакавіру вивчалася у = 087;ацієнтів з легкою печінковою недостатніl= 9;тю (5-6 балів за шкалою Чайлда-П’ю), які отримували одноразову дозу 600 мг. Резm= 1;льтат продемонстl= 8;ував середнє збільшення AUC абакавіру в         =   1,89 раза [1,32; 2,70] і періоду напіввиведk= 7;ння абакавіру в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендувk= 2;ти зниження дози пацієн = 90;ам з легкою печінковою недостатніl= 9;тю не є можливи= 084; через значн = 91; варіабельнo= 0;сть впливу різних експозицій абакавіру.=

Дані, отримані у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю, демонструюm= 0;ь, що фармакокінk= 7;тика ламівудину статистичнl= 6; значуще не впливає на порушення ф = 91;нкції печінки.

На основі дани = 93;, отриманих для абакавіру, Т= 088;іумек не рекомендуєm= 0;ься для пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю.

= 053;иркова недостатніl= 9;ть

Дані фармакокінk= 7;тики були отримані дл = 03; долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину окремо.

Лише незначна частина діючої речовини до = 83;утегравіру метаболізуn= 8;ться нирками. Дос= 083;ідження фармакокінk= 7;тики долутегравo= 0;ру було провед = 77;но у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну (CLc= r) < 30 мл/хв). Жодної клінічно значущої різниці у фа= 088;макокінети&= #1094;і між пацієнтами = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (CLcr < 30 мл/хв) і відповідниm= 3; здорових добровольцo= 0;в відмічено н = 77; було. Долутегравo= 0;р не досліджуваk= 4;ся у пацієнтів, які перебували на діалізі, о&#= 1089;кільки різниця у впливі не очікуваласn= 0;.

Абакав = 10;р переважно метаболізуn= 8;ться у печінці, приблизно 2 % абакавіру виводиться незміненим із сечею. Фармакокінk= 7;тика абакавіру у пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті є подібною д= 086; такої у пацієнтів і = 79; нормальною функцією нирок.

Дослід = 78;ення ламівудину демонструюm= 0;ь, що концентр = 72;ції у плазмі крові (AUC) збільшуютьl= 9;я у пацієнтів = 079; порушенням функції нирок через знижений кліренс.

На основі дани = 93; щодо ламівудину, Тріумек не рекомендуєm= 0;ься для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

= 055;ацієнти літнього віку

За результатаl= 4;и популяційнl= 6;го аналізу пац = 10;єнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, не виявлено клінічно значущого впливу віку на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру.

Фаl= 8;макокінети= 095;ні дані долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину щодо пацієнтів віком > 65 рокі= 074; обмежені.

Діти

= Продемонстl= 8;овано, що фармакокінk= 7;тика 50 мг долутегр&= #1072;віру у 10 ВІЛ-1 інфікl= 6;ваних підлітків (віком від 12 до= ; 17 років), попер&#= 1077;дньо лікованих антиретровo= 0;русними препаратамl= 0;, була зіставною з = 72; рівнем експ = 86;зиції з такою у дорослих, як= 110; отримували долутегравo= 0;р в дозі 50 мг 1 ра = 79; на добу.

Дані щодо підлітків, які отримували  добов= у дозу 600 мг абакавіру і 300 мг ламівудину дотепер обмежені. Фармакокінk= 7;тичні показники є зіставні з п= 072;раметрами, що реєструвалl= 0;ся у дорослих п= 072;цієнтів.

По= 083;іморфізм ферментів, щ= 086; метаболізуn= 2;ть лікарський засіб

Не існує доказів клінічно значущого впливу поліморфізl= 4;у ензимів, які метаболізуn= 2;ть лікарські засоби, на фамакокінеm= 0;ику долутегравo= 0;ру. У метаанk= 2;лізі з використанl= 5;ям фармагеномl= 5;их моделей, відібраних = 91; клінічних дослідженнn= 3;х за участю здорових добровольцo= 0;в із генотипами UGT1= A1 (n=3D7), спостерігаl= 3;ося  32 % зниж&= #1077;ння кліренсу долутегравo= 0;ру і 46 % збільшення AUC порівняно з відповідниl= 4;и показникамl= 0; у пацієнтів із генотипами, пов’язанимl= 0; з нормальним метаболізмl= 6;м через UGT1A1 (n=3D41).

Ст= 072;ть

= Популяційнl= 0;й аналіз фармакокінk= 7;тики з використа = 85;ням зведених фармакокінk= 7;тичних даних досліджень фази IIb і фази III за участю дорослих пацієнтів н = 77; виявив ніякого клі = 85;ічно значущого впливу стат = 10; на застосув = 72;ння долутегравo= 0;ру. Не існує доказів нео = 73;хідності коригуваннn= 3; дози долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину на основі вп= 083;иву статі на фармакокінk= 7;тичні параметри.

Ра= 089;ова приналежніl= 9;ть

= Популяційнl= 0;й аналіз фармакокінk= 7;тики з використа = 85;ням зведених фармакокінk= 7;тичних даних із досліджень фази IIb і фази III за участю дорослих пацієнтів н = 77; виявив жодного клі = 85;ічно значущого впливу расової приналежноl= 9;ті на експозицію долутегравo= 0;ру. Фармакокінk= 7;тика одноразовоo= 1; дози долуте = 75;равіру у японців є зіставною з фармакокінk= 7;тикою у громадян США. Не існує доказів на користь необхідносm= 0;і корекції до = 79;и долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину на основі вп= 083;иву расової належності на фармакокінk= 7;тичні параметри.

Ко= 110;нфекція вірусу гепатиту B або C

= Популяційнl= 0;й аналіз фармакокінk= 7;тики вказує на те, що коінфекція вірусу гепатиту C не має клінічн = 86; значущого впливу на експозицію долутегравo= 0;ру. Фармакокінk= 7;тичні дані щодо пацієнтів і = 79; коінфекцієn= 2; вірусу гепа = 90;иту B є обмеженими (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Кл&= #1110;нічні характерисm= 0;ики.

Показа = 85;ня.

Лікува = 85;ня дорослих і дітей віком від 12 років, з масою тіла від 40 кг, інфікованиm= 3; вірусом іму = 85;одефіциту людини (ВІЛ) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Перед початком терапії засобами, що містять абакавір, необхідно провести перевірку всіх ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів н = 72; наявність HLA-B*5701 алелі незалежно від расової приналежноl= 9;ті (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Абакавір не слід призначати пацієнтам, які є носіям= 080; HLA-B*5701 алелі.

 

Протип = 86;казання.=

Гіперч = 91;тливість до долутегравo= 0;ру, абакавіру, ламівудину або до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

Од= 085;очасне застосуванl= 5;я із дофетилідоl= 4; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

 

Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Тріуме = 82; містить долутегравo= 0;р, абакавір і л= 072;мівудин, тому будь-як= 110; окремі взаємодії д = 83;я цих компоне = 85;тів стосуються також Тріумеку. Жодних клінічно значущих медикаментl= 6;зних взаємодій між долутегравo= 0;ром, абакавіром = 10; ламівудино&= #1084; не очікується.

= 042;плив інших речовин на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину.

Долуте = 75;равір виводиться переважно шляхом метаболізмm= 1; UGT1A1. Долутегравo= 0;р також є субс= 090;ратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp і BCRP. Одночасне застосуванl= 5;я Тріумеку з іншими засобами, що пригнічуютn= 0; UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, та/або Pgp може збільшити концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру в плазмі крові. Лікарські засоби, які активують ц = 10; ферменти або перенос = 85;ики, можуть зменшити концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру в плазмі крові і знизити терапевтичl= 5;ий ефект долутегравo= 0;ру (див. таблицю 1= ).

Всмокт = 91;вання долутегравo= 0;ру знижується = 87;ід дією деяких антацидних = 72;гентів (див. таблицю 1= ).

Абакав = 10;р метаболізуn= 8;ться ферментами УДФ-глюкуро = 85;ілтрансфер&#= 1072;зою (UGT) і алкогольдеk= 5;ідрогеназо= 102;; одночасне застосуванl= 5;я індукторів або інгібіторіk= 4; ферменту УДФ-глюкуро = 85;ілтрансфер&#= 1072;зи або компонентіk= 4;, що виводять = 89;я через алкогольдеk= 5;ідрогеназу, може змінит = 80; експозицію абакавіру.=

Ламіву = 76;ин виводиться нирками. Активна нир = 82;ова секреція ламівудину = 74; сечу відбув = 72;ється через перен = 86;сник органічних катіонів (OCT2) і = 087;ереносники, що елімінують лікарські засоби і токсини (MATE1 і MATE2-K). Одночасне застосуванl= 5;я ламівудину = 79; інгібітораl= 4;и OCT і MATE може збільшити експозицію ламівудину. Долутегравo= 0;р є інгібітороl= 4; OCT2 і MATE1, проте, ви = 93;одячи з результатіk= 4; перехресноk= 5;о дослідженнn= 3;, концентрацo= 0;ї ламівудину були подібн = 10; при супутньому застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру або без нього, що вказувало н = 72; те, що долутегравo= 0;р не впливає н= 072; експозицію ламівудину in vivo.

Аба= 082;авір і ламівудин значуще не метаболізуn= 2;ться ферментами CYP<= /span>.

У дослідженнn= 3;х in vitro абакавір не = 108; субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. Тому не очікують, що лікарські засоби, які м&#= 1086;дулюють вказані вищ = 77; пе= 088;еносники, можуть впливати на рівень абакавіру у плазмі кров = 10;.

Незваж = 72;ючи на те, що абакаві = 88; та ламівуди = 85; також є субстратамl= 0; BCRP та Pgp у дослідженнn= 3;х  in <= span lang=3DEN-AU style=3D'font-size:12.0pt'>vitro, <= /span>кл= 110;нічні дослідженнn= 3; вказують на відсутністn= 0; суттєвих змін фармакокінk= 7;тики абакавіру при його одночасномm= 1;  засто= ;суванні з лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; (інгібітори BCRP та Pgp) та малоймовірl= 5;о, що інгібітори цих перенос = 85;иків здатні змін = 02;вати фармакокінk= 7;тику ламівудину, враховуючи його високу біодоступнo= 0;сть. <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:RU'>У дослідженнn= 3;х in vitro ламівудин є субстратом  Mate1<= /span>, MATE2-K і <= span lang=3DEN-AU style=3D'font-size:12.0pt'>OCT2. При застосуванl= 5;і триметоприl= 4;у (інгібітору вказаних вище перенос = 85;иків препаратів) було відмічено збільшення концентрацo= 0;ї ламівудину = 74; плазмі кров = 10;, однак ця взаємодія н = 77; вважається клінічно значущою, тому коригуваннn= 3; дози ламівудину не рекомендує&= #1090;ься. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Ла= 084;івудин є субстрато = 84; переносникk= 2; печінковогl= 6; поглинання OCT1. Завдяки незначній ролі печінк = 80; у виведенні ламівудину, лікарська взаємодія через інгібіцію OCT1 навряд чи є клінічн= 086; значущою.=

= 042;плив долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину на фармакокінk= 7;тику інших речовин.

In = vivo до= 083;утегравір не впливає н= 072; дію мідазоламу, що є тестеро= 084; CYP3A4. На основі даних in vitro та/або in vivo не очікуn= 2;ть впливу долутегравo= 0;ру на фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, які є субстратамl= 0; будь-якого головного ферменту аб = 86; переносник&= #1072;, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (див. «Фармакокіl= 5;етика»).

In = vitro долутегравo= 0;р пригнічуваk= 4; ниркові пер = 77;носники OCT2 і MATE1. In vivo = 091; пацієнтів спостерігаl= 3;ося 10-14 % зниження к= 083;іренсу креатиніну (секреторна фракція зал = 77;жить від перенос = 85;ика OCT2 і MATE1). In vivo долутегравo= 0;р здатний збільшити концентрацo= 0;ї у плазмі лікарських засобів, виведення я = 82;их залежить ві = 76; OCT2 або MATE1 (наприк= ;лад, дофетиліду, метформіну) (див. таблицю 1 і розділ «Протипокаk= 9;ання»).

In = vitro долутегравo= 0;р пригнічуваk= 4; накопиченнn= 3; транспортнl= 0;х органічних аніонів у нирках OAT1 і OAT3. Через відсутністn= 0; впливу на фармакокінk= 7;тику in vivo субстрату транспортнl= 0;х органічних аніонів тенофовіру пригніченнn= 3; OAT1 in vivo малоймовірl= 5;е. Пригніченнn= 3; OAT3 in vivo не вивчалося. Долутегравo= 0;р здатний збільшуватl= 0; концентрацn= 2; лікарських засобів у плазмі кров = 10;, секреція яких залежить ві = 76; OAT3.

Абакав = 10;р і ламівудин не пригнічуютn= 0; і не індукують ферменти CYP (такі як CYP3A4, CYP2C9 аб&= #1086; CYP2D6) та демонст= 088;ують відсутністn= 0; інгібуваннn= 3; або слабку інгібіцію OAT<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>P1B3, BCRP, Pgp<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> аб&#= 1086; MATE2-K. Дані іn vitro вказуют= ;ь на те, що пригніченнn= 3; Pgp і BCRP абакавіром не можна виключати н = 72; рівні кишеч = 85;ику. Ламівудин демонструє = 74;ідсутність інгібуваннn= 3; або слабку інгібіцію п = 77;реносників лікарських засобів  MATE1 або OCT3, та абакавір демонструє мінімальне пригніченнn= 3; OCT1 і OCT2. Так= 080;м чином, не очі&#= 1082;ується, що абакавір та ламівуди = 85; здатні змінювати концентрацo= 0;ю в плазмі крові лікар = 89;ьких засобів, які є субстратамl= 0; цих фермент = 10;в або перенос = 85;иків.  In vitro ламівудин пригнічує OCT1 і OCT2.

Незваж = 72;ючи на те, що абакавір є інгібітороl= 4; MATE1, а ламівудин є інгібітороl= 4; OCT1 і OCT2 in vitro, во= 085;и мають низький пот = 77;нціал впливу на концентра= ;цію субстратів цих перенос = 85;иків у плазмі крові,  при терапевтичl= 5;их рівнях експозицій (= 072;бакавір -  до 600 м&= #1075;, ламівудин - 300 мг)

Наявні та очікуван = 10; взаємодії з обраними ан = 90;иретровіру&#= 1089;ними та неантиретрl= 6;вірусними лікарськимl= 0; засобами містяться у таблиці 1 (підвищення позначено я = 82; «↑», зниженн= 103; – як «↓», без змін – як «↔», площа під кривою концентрацo= 0;я-час – як «AUC», пік концентрацo= 0;ї як «Cmax»). Таблиця не може вважатися вичерпною, але є репрезентаm= 0;ивною щодо класів, які вивчают = 00;ся.

Табл= ;иця 1

Взає= ;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /p>

 

Лік = 72;рські засоби, класифіков= 072;ні за терапевт&#= 1080;чними напрямами

Сер = 77;дня геометричн= 072; зміни при взаємодії ( %)=

Рек = 86;мендації щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я

Ант = 80;ретровірус&#= 1085;і лікарські засоби

Ненукле&#= 1086;зидні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ)

Етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір ¯

AUC = ¯ 71 %

Cmax = ¯ 52 %

Ct ¯ 88 %

Етравірин «

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази знижує концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру у плазмі. Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру для пацієнт&#= 1110;в, що приймають етравірин без бустова&#= 1085;их інгібіторі= 074; протеази, є 50 мг двічі на д= обу, Тріумек не рекомендов= 072;но для застосу&#= 1074;ання пацієнтам, які приймають етравірин, б&= #1077;з одночасног= 086; застосуван= 085;я з атазанавір= 086;м/ритонавір= ом, дарунавіро= 084;/ритонавіро= м або лопінав&#= 1110;ром/ритонав= ;іром (див. далі нижче у табл&= #1080;ці).

Лопінавір + ритонавір + етравірин/д&#= 1086;лутегравір=

Долутеграв= ;ір «

AUC = ­= 11 %

Cmax = ­= 7 %=

Ct ­ 28 %

Лопінавір «

Ритонавір «

Етравірин «

Корекція дози не потрібна.

Дарунавір + = 088;итонавір + етравірин/д= олутегравіl= 8;

Долутеграв= ;ір «

AUC = ¯ 25 %

Cmax = ¯ 12 %

Ct ¯ 36 %

Дарунав&#= 1110;р «<= /o:p>

Ритонав&#= 1110;р «<= /o:p>

Етравір&#= 1080;н «<= /o:p>

Корекція дози не потрібна.

Ефавіренз/k= 6;олутеграві= 088;

Долутег&#= 1088;авір ¯<= /o:p>

AUC = ¯ 57 %

Cmax = ¯ 39 %

Ct ¯ 75 %

Ефавіренз « (історичний контроль)

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки дозування долутеграв= 110;ру в разі одноч&= #1072;сного застосуван= 085;я з ефавірензо= 084; становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я з Тріумеком не рекомендує= 090;ься (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).<= o:p>

Невірапін/k= 6;олутеграві= 088;

Долутеграв= ;ір ¯

(Не вивчали. Очікується схоже зниження експозиції, як це спостеріга= 083;ося з ефавіренз&#= 1086;м, спричинене індукцією)

Одночасне застосуван= 085;я з невірапіно= 084;, яке може знизити концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру в плазмі завдяки індукції ферментів, не вивчали. Вплив невірапіну на експозицію долутеграв= 110;ру, вірогідно, є подібним до впливу ефав&#= 1110;рензу або менший за нього. Оскільки до&#= 1079;ування долутеграв= 110;ру у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з невірапіно= 084; становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я невірапіну з Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Рилпівірин= ;

Долутеграв= ;ір «

AUC = ­= 12 %

Cmax = ­= 13 %

Cτ ­ 22 %

Рилпівірин= ; «

Коригуванн= ;я дози не потрібне.

Нуклеоз&#= 1080;дні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (НІЗТ)

Тенофовір<= /o:p>

Долутеграв= ;ір «

AUC = ­= 1 %=

Cmax = ¯ 3 %=

Cτ ¯ 8 %

Тенофовір «

Коригуванн= ;я дози не потрібне при сумісно&#= 1084;у застосуван= 085;і Тріумеку з нуклеозидн= 080;ми інгібітора= 084;и зворотної транскрипт= 072;зи.

Емтрицитаб= ;ін, диданозин, ставудин, зидовудин

Взаємоk= 6;ія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Тріумек не рекомендує= 090;ься для застосуван= 085;я у поєднанні з препаратам= 080;, що містять е&= #1084;трицитабін= ;, оскільки як ламівудин (у Тріумеку), так і емтрицитаб= 110;н є аналогами цитидину (тобто існує ризик внутрішньо= 082;літинних взаємодій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»)).=

Інгібіт&#= 1086;ри протеази

Атазана&#= 1074;ір/долутегр= ;авір

Долутег&#= 1088;авір ­<= /o:p>

AUC = ­= 91 %

Cmax = ­= 50 %

Ct ­ 180 %

Атазана&#= 1074;ір « (історичний контроль)

(приг= нічення ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Атазана&#= 1074;ір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір ­=

AUC = ­= 62 %

Cmax = ­= 34 %

Ct ­ 121 %

Атазана&#= 1074;ір «<= /o:p>

Ритонав&#= 1110;р «

Корекція дози не потрібна.

Типрана&#= 1074;ір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутег&#= 1088;авір ¯<= /o:p>

AUC = ¯ 59 %

Cmax = ¯ 47 %

Ct ¯ 76 %

Типр&= #1072;навір «<= /o:p>

Рито&= #1085;авір «<= /o:p>

(інду= кція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки рекомендов= 072;не дозування долутеграв= 110;ру у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з типранавір= 086;м/ритонавір= ом становить 50 м= ;г двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я цих засобів із Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Фосампр&#= 1077;навір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутег&#= 1088;авір ¯<= /o:p>

AUC = ¯ 35 %

Cmax = ¯ 24 %

Ct ¯ 49 %

Фоса&= #1084;пренавір «

Рито&= #1085;авір «<= /o:p>

(інду= кція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Фосампрена= ;вір/ритонав= 110;р знижує концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру, але, виходячи з обмежених д&#= 1072;них, вони не призвели до зниження еф&#= 1077;ктивності у дослідженн= 103;х фази III. Коригуванн= 103; дози не обов’язков= 077;.

Нелфіна&#= 1074;ір/долутегр= ;авір

Долутег&#= 1088;авір «<= /o:p>

(взає= модія не вивчалася)

Корекція дози не потрібна.

Лопінав&#= 1110;р + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір «

AUC = ¯ 4 %=

Cmax = « 0 %=

C24 ¯ 6 %=

Лопінав&#= 1110;р «<= /o:p>

Ритонав&#= 1110;р «<= /o:p>

Корекція дози не потрібна.

Дарунав&#= 1110;р + ритонавір/ Долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір ¯

AUC = ¯ 22 %

Cmax = ¯ 11 %

Ct ¯ 38 %

Дарунав&#= 1110;р «<= /o:p>

Ритонав&#= 1110;р «<= /o:p>

(інду= кція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Інші антивірусн= 110; препарати

Телапре&#= 1074;ір

Долутеграв= ;ір ­=

AUC = ­= 25 %

Cmax = ­= 19 %

Cτ ­ 37 %

Телапревір= ; «

(історичниl= 1; контроль)

(пригніченl= 5;я ферменту CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Боцепре&#= 1074;ір

Долутеграв= ;ір «

AUC = ­= 7 %=

Cmax = ­= 5 %=

Cτ ­ 8 %

Боцепревір= ; «

(історичниl= 1; контроль)

Корекція дози не потрібна.

Даклатасві= ;р/долутегра= 074;ір

Долуте= гравір «

AUC ­ 33 %

Cmax ­= 29 %

Ct ­ 45 %

Даклатасві= ;р «

Даклатасві= ;р суттєво не змінює концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру в плазмі крові. Долутеграв= 110;р не змінює концентрац= 110;ю даклатасві= 088;у в плазмі крові.

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Антиінф&#= 1077;кційні засоби

Триметопри= ;м/сульфамет= 086;ксазол

(ко-тримокс = 72;зол)/абакаві= р

Взаємоk= 6;ію не вивчали

Коригув&#= 1072;ння дози Тріумеку не потрібне, кр&= #1110;м пацієнтів із нирковою недостатні= 089;тю (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Тримето&#= 1087;рим/

сульфам&#= 1077;токсазол

(ко-тримо= ксазол)/ламі= 074;удин

(160 мг/800 мг 1 раз на добу протягом 5 діб/300 мг, одноразова доза)

Ламі&= #1074;удин

AUC ­43 %

Cmax = ­= 7 %

Трим&= #1077;топрим

AUC «

Суль&= #1092;аметоксазо= ;л

AUC «

(пригні = 95;ення транспорту органічних катіонів)

Антимік&#= 1086;бактеріаль= ні засоби

Рифампіцин= ;/долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір ¯

AUC = ¯ 54 %

Cmax = ¯ 43 %

C= t ¯ 72 %

(індукці&= #1103; ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки дозування долутеграв= 110;ру у разі одноч&= #1072;сного застосуван= 085;я з рифампіцин= 086;м становить    50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я рифампіцин= 091; з Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Рифабутин<= /o:p>

Долутег&#= 1088;авір «<= /o:p>

AUC = ¯ 5 %

Cmax = ­= 16 %

Cτ = ¯ 30 %

(індукці&= #1103; ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Протиеп&#= 1110;лептичні засоби

Карбамазеп= ;ін/долутегр= 072;вір

Долутеграв= ;ір ¯

AUC = ¯ 49 %

Cmax = ¯ 33 %

C= t ¯ 73 %

Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і разом із карбамазеп= 110;ном, не рекомендує= 090;ься застосуван= 085;я Тріумеку пацієнтам, які знаходя&#= 1090;ься на лікуванні карбамазеп= 110;ном.

Фенобарбіт= ;ал/долутегр= 072;вір

Фенітоїн/дl= 6;лутегравір

Оксарбазеп= ;ін/долутегр= 072;вір

Долутеграв= ;ір ¯

(взаємодія не вивчена, зниження очікується &#= 1074;наслідок індукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікуєть&#= 1089;я зниження експозиції, подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосуван= 085;і з карбамазе&#= 1087;іном)

Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долут&#= 1077;гравіру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і разом з цими метаболічн= 080;ми індукторам= 080;, не рекомендує= 090;ься застосуван= 085;я Тріумеку пацієнтам, які знаходятьс= 103; на лікуванні цими метаболічн= 080;ми індукторам= 080;.

Антигіс&#= 1090;амінні засоби (блокатори Н<= sub>2-гістаміно= вих рецепторів)

Ранітидин<= /o:p>

Взаємодія не вивчена.

Клінічl= 5;о значуща взаємодія є малоймовір= 085;ою.

Корекція дози не потрібна.

Циметидин<= /o:p>

Взаємодія не вивчена.

Клінічl= 5;о значуща взаємодія є малоймовір= 085;ою.

Корекція дози не потрібна.

Цитоток&#= 1089;ичні засоби

Кладрибін/l= 3;амівудин

В= ;заємодія не вивчена.

In vitro ламівудин пригнічує внутрішньо= 082;літинну фосфориляц= 110;ю кладрибіну, що призводить &#= 1076;о потенційно= 075;о ризику втрати ефективнос= 090;і кладрибіну у разі комбінації в клінічних умовах. Деякі клінічні результати також свідчать пр&#= 1086; можливу взаємодію між ламівудино= 084; і кладрибін&#= 1086;м

Одноча= сне застосуван= 085;я Тріумеку з кладрибіно= 084; не рекомендує= 090;ься (див. розділ «В&= #1079;аємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).

Опіоїдн&#= 1110; засоби

Метадон/&= #1072;бакавір

(40-90 мг 1 раз на добу протяг&#= 1086;м 14 діб/600 мг одноразова доза, потім 600 мг двічі на добу протягом 14 діб)

Абакавір=

AUC «

Cmax = ¯ 35 %

Метадон

CL/F = ­= 22 %

Корекція дози метадону, вірогідно, не потрібна для більшості пацієнтів; в окремих вип&#= 1072;дках може бути потрібне повторне титрування метадону.

Ретиної&#= 1076;ні засоби

Ретиної&#= 1076;ні суміші (наприклад ізотретино= 111;н)

Взаємод&= #1110;я не вивчена.

Можлива взаємодія через спільний шлях виведе&#= 1085;ня через алког&#= 1086;льдегідрог= еназу (абакавірвм&#= 1110;сний компонент).

Рекомендац= ;ія корекції дози неможлива через недостатні= 089;ть доказової бази.

Інше

Етанол

Етанол/д&= #1086;лутегравір= ;

Етанол/л&= #1072;мівудин

Взає&= #1084;одія не вивчена (пригніченн&#= 1103; алкогольде= 075;ідрогенази)= .

Кор = 77;кція дози не потрібна.

Етанол/а&= #1073;акавір

(0,7 г/кг, одноразова доза/600 мг, одноразова доза)

Абак&= #1072;вір

AUC ­ 41 %

Етан&= #1086;л

AUC «

Розчин сорбіт&= #1091;

Р= ;озчину сорбіту (3,2 г, 10,2 = 75;, 13,4 г)Р= ;азова доза   ламівудин= 091; 300 мг

Л= ;амівудин:

AUC¯ 14 %; 32 %; 36 %

Cmax = ¯28 %; 52 %; 55 %

&= nbsp;

У разі можливості, слід уникати три&#= 1074;алого  застl= 6;сування  ламівудин= 091; з лікарськи&#= 1084;и засобами, що містять сор&#= 1073;іт, або розглянути більш частий моніторинг вірусного н&#= 1072;вантаження ВГВ, коли одночасног= 086; тривалого застосуван= 085;я неможливо уникнути.

&= nbsp;

Засоби проти аритмії

Дофетил&#= 1110;д/долутегра= ;вір

Д= ;офетилід ­<= /o:p>

(l= 5;е вивчали, потенційне збільшення через пригн&#= 1110;чення транспорту OC= T2)

Одночасне застосуван= 085;я Тріумеку і дофетиліду протипоказ= 072;не через потенційну загрозливу для життя токсичніст= 100;, спричинену високими концентрац= 110;ями дофетиліду (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Антацид&#= 1085;і засоби і харчові добавки

Магній/а&= #1083;юмінійвміс= ;ні антацидні засоби/долу&#= 1090;егравір

Д= ;олутеграві = 88; ¯<= /o:p>

AUC ¯ 74 %<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-language:= UK'>Cmax ¯ 72 %<= o:p>

(k= 9;в’язування з полівалент= 085;ими іонами)

Прийом магній/алюм&#= 1110;нійвмісних антацидних засобів має бути розділ&#= 1077;ний у часі із застосуван= 085;ям Тріумеку (мінімум 2 год= ;ини після або 6 годин до прийому).

Добавки кальцію/дол&#= 1091;тегравір

Д= ;олутеграві = 88; ¯<= /o:p>

AUC ¯ 39 %<= o:p>

C= max ¯ 37 %<= o:p>

C= 24 ¯ 39 %<= o:p>

(k= 9;в’язування з полівалент= 085;ими іонами)

Прийом добавок кальцію, заліза або мультивіта= 084;інів має бути розділений &#= 1091; часі із застосуван= 085;ям Тріумеку (мінімум 2 год= ;ини після або 6 годин до прийому).

Д= ;обавки заліза/долу&#= 1090;егравір

Долутеграв&= #1110;р ¯<= /o:p>

AUC ¯ 54 %<= o:p>

Cmax ¯ 57 %<= o:p>

C24 ¯ 56 %<= o:p>

(k= 9;в’язування з полівалент= 085;ими іонами)

М= ;ультивітам = 10;ни/долутегр&= #1072;вір

Долуте&#= 1075;равір ¯

AUC ¯33 %=

Cmax ¯ 35 %

C24 ¯ 32 %<= o:p>

Кортико&#= 1089;тероїди

Предніз&#= 1086;н

Д= ;олутеграві = 88; «<= /o:p>

AUC = ­= 11 %

Cmax = ­= 6 %=

Cτ= ; ­ 17 %<= o:p>

Коригуванн= ;я дози не потрібне.

Цукрозн&#= 1080;жувальні засоби

Метформ&#= 1110;н/долутегра= ;вір

М= ;етформін ­<= /o:p>

Д= ;олутеграві = 88; «<= /o:p>

П= ;ри сумісному застосуван= 085;і з 50 мг долутеграв= 110;ру на добу:

м= ;етформін=

AUC ­ 79 %<= o:p>

C= max ­ 66 %<= o:p>

П= ;ри сумісному застосуван= 085;і з 50 мг долутеграв= 110;ру 2 рази на добу= ;:

м= ;етформін=

AUC ­ 145 %=

C= max ­ 111 %=

Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного з&#= 1072;стосування долутеграв= 110;ру з метформіно= 084; для підтриманн= 103; глікемічно= 075;о контролю. Дл&= #1103; пацієнтів і&#= 1079; помірним ступенем ниркової недостатно= 089;ті слід розгля&#= 1085;ути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуван= 085;і з долутегра&#= 1074;іром, оскільки при підвищеній концентрац= 110;ї метформіну існує підвищений ризик лактоацидо= 079;у у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатно= 089;ті (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Лікарсь&#= 1082;і засоби з рослинної сировини

Звіробій/дl= 6;лутегравір

Долутеграв&= #1110;р ¯<= /o:p>

(не вивчали. Зниження очікується внаслідок і&#= 1085;дукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спос= терігали при застосуван= 085;і з карбамазеп= 110;ном)

Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і зі звіробоєм, лікування Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Перорал&#= 1100;ні контрацепт= 080;ви

Етинілестр= ;адіол (EE) і норелгестр= 086;мін (NGMN)/долутегра= 074;ір

Вплив долутеграв= 110;ру:

EE = «

AUC = ­= 3 %=

Cmax ¯ 1 %=

Вплив долутеграв= 110;ру:

NGMN «<= /o:p>

AUC ¯ 2 %

Cmax ¯ 11 %<= o:p>

Долутеграв= ;ір не мав впливу на фармакодин= 072;міку лютеїнізую= 095;ого гормону (LH), фолікулост= 080;мулюючого гормону (FSH) і прогестеро= 085;у. При одночас&#= 1085;ому застосуван= 085;і з пероральни= 084;и протизаплі= 076;ними засобами коригуванн= 103; дози Тріуме&#= 1082;у не потрібне.<= o:p>

 

= 044;іти.

Дослід = 78;ення взаємодії проводилисn= 3; тільки за участю дорослих пацієнтів.=

 

Особли = 74;ості застосуванl= 5;я.

= 055;ередача ВІЛ.

Попри те, що ефективне застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русної терапії значно зменшило ри = 79;ик передачі вірусів статевим шляхом, оста= 090;очні ризики не можна виключити. Заходи щодо запобіганнn= 3; передачі вірусу потрібно вж = 80;вати з урахуванняl= 4; національнl= 6;го регуляторнl= 6;го законодавсm= 0;ва.

Реакції гіперчутлиk= 4;ості (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосува= 085;ня абакавіру і долутегравo= 0;ру пов’язано з ризиком розвитку реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110; (див. розділ «Побічні реакції»), як= 110; характеризm= 1;ються загаl= 3;ьними симптомами, такими як пропасниця та/або висипання, з іншими симптомами, що свідчать про поліорганнk= 7; ураження. Кл= 110;нічним шляхом неможливо визначити ч = 80; викликають абакавір і долутегравo= 0;р у складі Трі= 091;меку реакції гіперчутлиk= 4;ості. Реакції гіперчутлиk= 4;ості частіше спостерігаl= 3;ися внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, д= 077;які з них були за&#= 1075;розливими для життя пацієнта та іноді мали  летальний  наслі= ;док, якщо пацієнтам н = 77; надавалася належна доп = 86;мога. Ризик розвитку реакцій гіперчутлиk= 4;ості високий у пацієнтів, які мали поз= 080;тивні результати дослідженнn= 3; на наявніст = 00; алелі HLA-B*5701. Проте у паці= 108;нтів, які не були носіями ціє = 11; алелі, реакц= 110;ї гіперчутлиk= 4;ості на абакавір спостерігаl= 3;ися, але з низько= 102; частотою.=

Таким чином, необхідно дотримуватl= 0;ся таких прави = 83;:

- Статус HLA-B*5701 необхідно завжди документувk= 2;ти до початку терапії.

- Терапію Тріумеком н = 77; слід призначати пацієнтам і = 79; позитивним статусом HLA-B*5701 або негативним статусом HLA-B*5701 із підозрою на реакції гіперчутлиk= 4;ості на абакавір = 091; попередній терапевтичl= 5;ій схемі із застосуванl= 5;ям абакавіру.=

- Лі&= #1082;ування Тріумеком необхідно припинити н = 77;гайно, навіть за умови відсутностo= 0; алелі HLA-B*5701, у раk= 9;і підозри на реакцію гіперчутлиk= 4;ості. = 47;атримка з негайним припиненняl= 4; терапії Трі = 91;меком після початку реакції гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; прогресуваl= 5;ня реакції та загрози життю пацієнта. Ре= 082;омендуєтьс&= #1103; моніторинг клінічного статусу, включаючи амінотрансm= 2;ерази печінки і білірубін.=

- Після припинення лікування Тріумеком з = 087;ричин підозрюванl= 6;ї реакції гіперчутлиk= 4;ості, лікув= ання Тріумеком або будь-яки= 084; іншим лікар = 89;ьким засобом, що містить абакавір аб = 86; долутегравo= 0;р, ніколи не можна поновлюватl= 0;.

- Повторна терапія засобами, що містять аба = 82;авір, після підозрюванl= 6;ї реакції гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; поновлення = 89;имптомів протягом декількох годин. Такі р&#= 1077;цидиви зазвичай більш тяжкі, ніж при попе= 088;едньому лікуванні, і можуть включати приступи загрозливоo= 1; для життя артеріальнl= 6;ї гіпотензії та летальні випадки.

- Щоб уникнути повторного лікування абакавіром = 10; долутегравo= 0;ром, пацієнти, у яких підозр = 02;валися реакції гіперчутлиk= 4;ості, повинні отримати інструкції щодо утилізації залишків таблеток Тр = 10;умеку.

- Пацієнтів потрібно проінформуk= 4;ати про необхід = 85;ість ознайомленl= 5;я з інструкцієn= 2; та «Попереджуk= 4;альною картою», яку слід дістат = 80; з упаковки препарату і постійно тр = 80;мати при собі.

Кл= 110;нічна картина реакцій гіперчутлиk= 4;ості.

Про реакції гіперчутлиk= 4;ості повідомлялl= 6;ся у < 1 % пацієнтів, які отримували лікування долутегравo= 0;ром у клінічних дослідженнn= 3;х, і ці реакції характеризm= 1;валися висипаннямl= 0;, системними відхиленняl= 4;и та іноді дис= 092;ункцією органів, включаючи тяжкі гепат = 86;біліарні реакції.

Реак= ;ції гіперчутлиk= 4;ості внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру отримали відповідну = 86;цінку у клінічних дослідженнn= 3;х і в ході післ&#= 1103;реєстрацій= ного спостережеl= 5;ня. Симптоми, як= 110; зазвичай з’являютьсn= 3; в перші шіст= 100; тижнів (медіана час= 091; до виникнен = 85;я 11 діб) від початку лікування абакавіром, також можуть виникати в будь-який ча= 089; в ході лікування.

Ма= 081;же всі реакції гіперчутлиk= 4;ості, що виникают = 00; внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, включають гарячку та/або висипання. Інші ознаки та симптоми, які спостерігаl= 3;ися як складова реакції гіперчутлиk= 4;ості внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, детально описані у розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторl= 5;і і шлунково-ки = 96;кові симптоми. Важливо розуміти, що такі симпто = 84;и можут= ;ь призвести д = 86; помилкової інтерпретаm= 4;ії реакцій гіперчутлиk= 4;ості як прояву респіраторl= 5;ого захворюванl= 5;я (пневмонія, бронхіт, фар= 080;нгіт) або гастроентеl= 8;иту. Симптоми, пов’язані і = 79; реакціями гіперчутлиk= 4;ості, можуть погіршуватl= 0;ся із продовже = 85;ням лікування і можут&#= 1100; бути загрозливиl= 4;и для життя пацієнта. Ці симптоми, як правило, зникають після припи = 85;ення застосуванl= 5;я абакавіру.=

У рідкісних випадках пацієнти, як= 110; припинили приймати абакавір через інші причини, ніж симптоми гіперчутлиk= 4;ості, також відчу = 74;али загрозливі для життя реакції протягом декількох годин після продовженнn= 3; лікування абакавіром (= 076;ив. розділ «Побічні реакції»). Відновленнn= 3; прийому абакавіру у таких пацієнтів має відбува = 90;ися за умови можливості надання нев = 10;дкладної медичної допомоги.=

= 051;актоацидоз.=

При застосуванl= 5;і аналогів нуклеозидіk= 4; спостерігаk= 4;ся лактоацидоk= 9;, що був зазви= 095;ай  асоці= йований з гепатомегаl= 3;ією і стеатозом печінки. Ранні симптоми (симптомати = 95;на гіперлактаm= 0;емія) включають доброякіснo= 0; симптоми з боку травно = 11; системи (нудота, блювання і біль у животі), загальну сл = 72;бкість, втрату апет = 80;ту, зменшення маси тіла, респіраторl= 5;і симптоми (прискорене та/або глибоке дихання) або неврологічl= 5;і симптоми (включаючи моторну слабкість).

Лактоа = 94;идоз характеризm= 1;ється високою сме = 88;тністю і може бути пов’язаний із панкреат = 80;том, печінковою недостатніl= 9;тю або нирково = 02; недостатніl= 9;тю.

Ла= 082;тоацидоз, як правило, виникає після декіл = 00;кох місяців лікування.=

Лікува = 85;ня аналогами нуклеозидіk= 4; необхідно припинити в умовах симптоматиm= 5;ної гіперлактаm= 0;емії та метаболічнl= 6;го ацидозу/лак = 90;оацидозу, прогресивнl= 6;ї гепатомегаl= 3;ії або рівнів амінотрансm= 2;ерази, що швидко підвищуютьl= 9;я.

Необхі = 76;но з обережністn= 2; призначати аналоги нуклеозидіk= 4; будь-якому пацієнтові (зокрема жінкам із надлишковоn= 2; масою тіла) з гепатомегаl= 3;ією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворюванl= 5;я печінки та стеатозу печінки (включаючи деякі медичні засоби та алкоголь). Пацієнти, ко= 110;нфіковані вірусом гепатиту C, які отримал = 80; лікування альфа-інтер = 92;ероном і рибавірин = 86;м, можуть мати певний ризи = 82;.

Па= 094;ієнти групи підвищеногl= 6; ризику потр = 77;бують ретельного = 84;оніторингу.<= o:p>

Маса тіла та параметри метаболізмm= 1;.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можут = 00; підвищуватl= 0;ся протягом антиретровo= 0;русної терапії. Факторами впливу на вказані рівні можут = 00; бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосо= 074;но збільшення рівня ліпідів у деяких випа = 76;ках є підтверждеl= 5;ня щодо впливу лікування, в той час як збільшення маси тіла не має такого підтверждеl= 5;ня. Моніторинг рівнів ліпідів сироватки крові та глюкози кро = 74;і проводитьсn= 3; відповідно до затвердж = 77;них протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень лі = 87;ідів слід проводити з = 72; клінічними показникамl= 0;.

Захворюван= ;ня печінки.

Безпек = 72; та ефективн = 10;сть Тріумеку не оцінювалисn= 3; у пацієнтів із тяжкими захворюванl= 5;ями печінки. Тріумек не р= 077;комендуєть&= #1089;я застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; помірним аб = 86; тяжким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті (див. розділ «<= /span>Cпосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пацієн = 90;и з порушеннямl= 0; функції печінки, що спостерігаl= 3;ися ще до початк= 091; лікування, в= 082;лючаючи хронічний активний гепатит, маю= 090;ь підвищену частоту розладів по = 88;ушень печінки під час застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії і пі= 076;лягають моніторингm= 1; згідно зі стандартноn= 2; практикою. У разі прогресуваl= 5;ня захворюванn= 0; печінки слі = 76; розглянути питання про часткове аб = 86; повне припинення лікування.

= 055;ацієнти з хронічним гепатитом B або C.

Пацієн = 90;и з хронічним гепатитом B або C, які отри= мують комбінованm= 1; антиретровo= 0;русну терапію, мають ризик тяжких і потенційно = 83;етальних небажаних реакцій з боку печінк = 80;. У разі призначеннn= 3; супутньої антивіруснl= 6;ї терапії проти гепат = 80;ту B або C слід врахувати відповідну інструкцію для медичного застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів.

Тріуме = 82; включає ламівудин, який є компонентоl= 4; лікування гепатиту B. Абакавір і долутегравo= 0;р не чинять такої дії. Монотерапіn= 3; ламівудиноl= 4; зазвичай не вважається достатнім засобом лікування гепатиту B, оскільки ризик розвитку резистентнl= 6;сті до гепатиту B є високим. При застосовувk= 2;нні Тріумеку пацієнтам, коінфіковаl= 5;им гепатитом B, слід призначити додаткову антивіруснm= 1; терапію. Слі= 076; користуватl= 0;ся відповідниl= 4;и інструкціяl= 4;и з медичного застосуванl= 5;я.

У разі припинення застосуванl= 5;я Тріумеку па = 94;ієнтам, коінфіковаl= 5;им вірусом гепатиту B, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; періодичниl= 1; контроль як печінкових проб, так і маркерів реплікації вірусу гепатиту B, оскільки відмова від застосуванl= 5;я ламівудину може призвести д = 86; загостреннn= 3; гепатиту.=

= 057;индром відновленнn= 3; імунної відповіді.=

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; тяжким імунодефіцl= 0;том на час запроваджеl= 5;ня комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні збудники, як= 072; може викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. = За= 079;вичай такі реакці = 11; спостерігаl= 3;ися протягом перших декількох тижнів або місяців з початку призначеннn= 3; комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Прикладами можуть слугувати ц = 80;томегалові&#= 1088;усний ретиніт, генералізоk= 4;ані та/або локальні мікобактерo= 0;альні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (часm= 0;о відомо під назвою PCP). Будь-які симптоми запалення необхідно о = 94;інити і провести лікування, коли це необхідно. Аm= 1;тоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвороба Гре = 81;вса) також спостерігаl= 3;ися в умовах від= 085;овлення імунної відповіді; проте очіку = 74;аний час до початку захворюванl= 5;я мав більшу варіабельнo= 0;сть, і тому ці явища можут = 00; виникати через багат = 86; місяців після початку лікування.

Підвищ = 77;ння рівнів печінкових проб узгодж = 91;ється із синдромо = 84; відновленнn= 3; імунної відповіді, щ= 086; спостерігаk= 4;ся у деяких пац= 110;єнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту B та/&= #1072;бо C до початку лікування долутегравo= 0;ром. У пацієнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту B та/або C, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; контроль рі = 74;нів печінкових проб (див. «Пацієнти з хронічним гепатитом B або C» та розділ «Побічні ре = 72;кції»).

= 055;орушення функцій мітохондріl= 1;

Нуклео = 79;идні та нуклеотиднo= 0; аналоги мож = 91;ть спричиняти порушення функцій мітохондріl= 1; різного ступеня, які особливо виражені пр = 80; сумісному застосуванl= 5;і зі ставудином, диданозиноl= 4; та зидовудиноl= 4;. Були повідомленl= 5;я про випадки мітохондріk= 2;льних дисфункцій = 91;         =             &nb= sp;     ВІЛ-не= ;гативних немовлят, як= 110; зазнали впливу нуклеозиднl= 0;х інгібіторіk= 4; у внутрішньоm= 1;тробний та/або постн= 072;тальний період,  головним чином це сто= 089;увалося режимів лікування, щ= 086; включали зидовудин. Головні побічні реакції, про &#= 1103;кі були повідомленl= 5;я ‒ це гематологіm= 5;ні порушення (анемія, нейтропеніn= 3;) та метаболічнo= 0; порушення (г= 110;перлактате&= #1084;ія, гіперліпазk= 7;мія). Ці явища часто  були транзиторнl= 0;ми. Були  рідкісні повідомленl= 5;я про пізні не= 074;рологічні порушення (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). Чи &#= 1108; такі неврологічl= 5;і порушення транзиторнl= 0;ми або постійними, на даний час невідомо.  Ці порушення мають бути враховані відносно кожної дитини, яка зазнала впл = 80;ву нуклеозиднl= 0;х та нуклеотиднl= 0;х аналогів у внутрішньоm= 1;тробний період, та має тяжкі клінічні порушення невідомої етіології, особливо не = 74;рологічні. Ці дані не впливають н = 72; сучасні національнo= 0; рекомендацo= 0;ї щодо застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русних препаратів вагітним дл = 03; попередженl= 5;я вертикальнl= 6;ї трансмісії ВІЛ.

= 030;нфаркт міокарда.=

Спосте = 88;ежні епідеміолоk= 5;ічні дослідженнn= 3; показали зв’язок між інфарктом міокарда у хворих і лікуванням абакавіром. = 042; основному ц = 77; були пацієнти з антиретровo= 0;русною терапією в анамнезі. Дані клінічних досліджен= ь визначили обмежену кількість інфарктів міокарда, виключити незначне підвищення ризику не мо= 078;на. Загалом н= аявні дані від спостереже = 85;их когорт та із рандо= мізованих дослідже&= #1085;ь дещо суперечливo= 0;, і не можуть н&#= 1110; підтверд&= #1080;ти, ні спростуватl= 0; причинно<= /span>-наслідковl= 0;й зв’язок між застосува= нням абакавіру і ризиком розвитку інфаркту міокарда. На даний час не існу= 108; єдиного в= становленоk= 5;о біологіч&= #1085;ого механізму для пояснення потенційн= ого збільшення ризику. При призначе&= #1085;ні Тріумеку<= /span> запобіжні заходи потрібно вжити, щоб мінімізув= ати всі факт= ори ризику (такі як паління, артеріальнk= 2; гіпертенз= ія і гіперл= іпідемія).

= 054;стеонекроз.=

Хоча етіологія о = 89;теонекрозу вважається багатофактl= 6;рною (включаючи застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, бісфосфонаm= 0;ів, вживання алкоголю, тя= 078;ку імуносупреl= 9;ію, збільшений індекс маси = 090;іла), були повідомленl= 5;я про випадки остеонекроk= 9;у у пацієнтів = 079; прогресуючl= 6;ю ВІЛ-інфекці = 08;ю та/або у разі тривалого застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Пацієнти повинні бут = 80; попередженo= 0;, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів аб = 86; труднощів при русі їм слід звернутися = 79;а консультацo= 0;єю до лікаря.

= 030;нфекції, спричинені умовно-пато = 75;енними організмамl= 0;.

Пацієн = 90;и повинні усвідомлювk= 2;ти, що Тріумек або інші антиретровo= 0;русні препарати н = 77; виліковуютn= 0; ВІЛ-інфекці = 02; і у них можуть розвиватисn= 3; інфекції, спричинені умовно-пато = 75;енними організмамl= 0;, та інші ускл= 072;днення ВІЛ-інфекці = 11;. Тому пацієнти повинні залишатися під ретельн = 80;м клінічним наглядом лікарів, які мають досві = 76; лікування цих захворюванn= 0;, що асоційов = 72;ні з ВІЛ.

Резисте = 85;тність до препарат = 91;.

Оскіль = 82;и рекомендовk= 2;на для пацієнтів і = 79; резистентн&= #1110;стю до інгібіторіk= 4; інтегрази доза долуте = 75;равіру становить 50 мг двічі на добу, застос= 091;вання препарату Тріумек не рекомендовk= 2;но пацієнтам і = 79; резистентнo= 0;стю до інгібіто = 88;у інтегрази.=

Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами.=

Оскіль = 82;и рекомендовk= 2;на доза долутегравo= 0;ру становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосуванl= 5;я Тріумеку з етравіриноl= 4; (без бустованих інгібіторіk= 4; протеази), ефавірензоl= 4;, невірапіноl= 4;, рифампіцинl= 6;м, типранавірl= 6;м/ритонавір&#= 1086;м, карбамазепo= 0;ном, фенітоїном, фенобарбітk= 2;лом та звіробоє = 84; не рекомендовk= 2;не (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Тріуме = 82; не слід призначати разом із полівалентl= 5;ими катіоновміl= 9;ними антациднимl= 0; засобами. Тріумек рекомендуєm= 0;ься до застосув = 72;ння за 2 години до або через 6 годин після застосуванl= 5;я цих засобів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Тріуме = 82; рекомендуєm= 0;ься до застосуванl= 5;я за 2 години до або через 6 годин після застосуванl= 5;я препаратів кальцію або залізовмісl= 5;их харчових добавок (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Долуте = 75;равір підвищує концентрацo= 0;ю метформіну. Лo= 0;карю слід розглянути корекцію дози метфор = 84;іну на початку т= 072; при завершенні сумісного з долутегравo= 0;ром лікування для підтрим = 72;ння глікемічноk= 5;о контролю (д= 080;в. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Метфор = 84;ін виводиться нирками, том= 091; важливо контролюваm= 0;и функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравo= 0;ром. Комбінація цих лікарських засобів мож = 77; підвищити ризик лактоацидоk= 9;у у пацієнтів = 079; помірним ступенем ниркової недостатноl= 9;ті (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrC= l] 45-59 мл/хв), рекомендуєm= 0;ься також особлива увага. Лікар= 102; слід особли = 74;о розглянути питання зниження до = 79;и метформіну.

Коl= 4;бінація ламівудину = 79; кладрибіноl= 4; не рекоменд = 91;ється (= 076;ив. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Тріумек не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти з будь-якими лікарськимl= 0; засобами, що містять долутегравo= 0;р, абакавір, ламівудин а = 73;о емтрицитабo= 0;н.

 

= 047;астосуванн&= #1103; у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

= 042;агітність.

Як правило, при виборі антиретровo= 0;русних засобів для лікування ВІЛ у вагітних жінок і подальшого зниження ризику ВІЛ через верти = 82;альну передачу до новонароджk= 7;ного, необхідно врахувати дані, отримані у дослідженнn= 3;х на тваринах, і клінічний досвід застосуванl= 5;я у вагітних жінок.

Наразі відсутні дані про застосуванl= 5;я Тріумеку вагітним.=

Докази застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру вагітним жінкам відсутні аб = 86; обмежені. Вплив долут = 77;гравіру на вагітність невідомий. З= 075;ідно інформації про помірну кількість в = 72;гітних жінок, що самостійно приймали ко = 84;бінацію абакавіру т = 72; ламівудину, мальформацo= 0;йна токсичністn= 0; не виявлена (більше ніж 400 результатіk= 4; після застосуванl= 5;я у першому триместрі). У разі застосуванl= 5;я ламівудину велика кількість даних (більш= 077; ніж 3000 результ= ;атів після застосуванl= 5;я у першому тр= 080;местрі) не вказує на мальформацo= 0;йну токсичністn= 0;. Помірний обсяг даних (більше ніж 600 l= 8;езультатів після застосуванl= 5;я у першому триместрі) також не свідчить пр = 86; мальформацo= 0;йну токсичністn= 0; абакавіру.=

У дослідженнn= 3;х репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах долутегравo= 0;р проникав через плаценту. Досліди на тваринах не вказують на прямий чи не= 087;рямий шкідливий вплив щодо репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;. Абакавір і л= 072;мівудин здатні пригнічуваm= 0;и клітинну ре = 87;лікацію ДНК, а абакавір пр = 86;явив канцерогенl= 5;ість у дослідженнn= 3;х на тваринах. Клінічна значущість отриманих результатіk= 4; невідома.=

Тріуме = 82; необхідно застосовувk= 2;ти під час вагі= 090;ності, тільки якщо очікувана користь переважає потенційні ризики для плода.

У пацієнток, коінфіковаl= 5;их гепатитом B, які отримували лікування ламівудиноk= 4;місним препаратом, таким як Тріумек, і зг&#= 1086;дом завагітнілl= 0;, слід врахувати можливість рецидиву гепатиту в разі припинення = 87;рийому ламівудину.

Ди= 089;функція мітохондріl= 1;.

Аналоги нуклеозидіk= 4; і нуклеотидіk= 4; продемонстl= 8;ували in vitro та in vivo різні рівні ураження мітохондріl= 1;. Повідомлялl= 6;ся про дисфункцію мітохондріl= 1; у ВІЛ-негати= 074;них немовлят, як= 110; отримували аналоги нуклеозидіk= 4; in utero та/або після народження (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Годування груддю.

Невідомо, чи виводиться долутегравo= 0;р з грудним молоком людини. Наявні дані токсикологo= 0;чних досліджень на тваринах вказують на екскрецію долутегравo= 0;ру у молоко. При застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру тваринам, як= 110; лактують, у дозі 50 мг/кг/добу протягом 10 діб після по= 083;огів, долутегравo= 0;р визначали у молоці в концентрацo= 0;ях, що були вище концентрацo= 0;й долутегравo= 0;ру у крові.

Абакавір та його метаболіти екскретуютn= 0;ся у молоко щурів, які лактують. Абакавір та = 82;ож екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко людини.

На основі досліджень більш ніж 200 пар матерів та немовлят, що проходят = 00; лікування з приводу ВІЛ, концентрацo= 0;ї абакавіру в сироватці крові немовлят, яких годуют = 00; груддю, що лікуються від ВІЛ-інфекці = 11;, є дуже низьк= 080;ми (< 4 % від рівнів концентрацo= 0;й у сироватці крові матерів, які годують груддю) та прогресивнl= 6; знижуються = 76;о рівнів, що не визначаютьl= 9;я, коли немовл = 03; досягає 24 тижнів від народження. Немає даних щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я абакавіру т = 72; ламівудину дітям віком до 3 місяців.

ВІЛ-інфіков= аним вагітним жінкам не рекомендуєm= 0;ься годувати груддю немовлят за жодних обст = 72;вин, щоб уникнут = 80; передачі ВІ = 51;.

Репродукти= ;вна функція.

Немає даних про вплив долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину на репродуктиk= 4;ну функцію чоловіків або жінок. Дослідженнn= 3; на тваринах не продемонстl= 8;ували впливу долу = 90;егравіру, абакавіру або ламівудину = 85;а репродуктиk= 4;ну функцію самців та самок.

 

= 047;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Пацієнти повинні бут = 80; проінформоk= 4;ані про випадки запаморочеl= 5;ня в ході застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру. Слід враховуватl= 0; клінічний статус пацієнта та профіль побічних реакцій Тріумеку пр = 80; оцінці спроможносm= 0;і пацієнта керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з іншими механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Те= 088;апію повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекці = 11;.

Дозуван = 85;я.

Дорослі = 110; діти (із масою тіла від 40 кг).

Ре= 082;омендована доза Тріумеку дл = 03; дорослих і дітей становить одну таблетку 1 раз на добу.

Тріуме = 82; не слід призначати дорослим і дітям із масою тіла менше 40 кг, тому що таблетка містить фіксовану т = 77;рапевтичну дозу, що не може бути зменшена.=

Тріуме = 82; є засобом у вигляді таблетки з фіксованою дозою, який не рекомендуєm= 0;ься призначати пацієнтам, яким потрібне коригуваннn= 3; дози. = У разі необхідносm= 0;і припинення прийому або коригуваннn= 3; дози однієї = 079; призначениm= 3; діючих речовин спеціаліст може застос = 91;вати окремі препарати долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину. = 059; такому випа = 76;ку лікар повинен керуватися інструкцієn= 2; для медичного застосуванl= 5;я кожного з ци= 093; лікарських = 79;асобів.

= Пропущені дози.

Пропущ = 77;ну дозу Тріумеку можна прийняти за 4 години до встановленl= 6;го часу застосуванl= 5;я наступної дози. Якщо до застосуванl= 5;я наступної дози менше 4 годин, пропущену дозу прийма = 90;и не слід, треба продовжити звичайний режим застосуванl= 5;я.

Пацієнт = 80; літнього віку.

Да= 085;і щодо застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину пацієнтам віком від 65 ро= ків є обмеженим = 80;. Відсутні дані стосов = 85;о того, що пацієнти літнього віку потребують дозування, відмінного від дозування, щ= 086; призначаєтn= 0;ся дорослим пацієнтам молодшого віку (див. розділ «Фар = 84;акологічні властивостo= 0;»). Цій віковій = 075;рупі рекомендуєm= 0;ься спеціальниl= 1; догляд з огляду на вікові змін = 80;, такі як зниження ни = 88;кової функції та зміна гематологіm= 5;них параметрів.

= Порушення функції нирок.

Тріуме = 82; не рекоменд = 86;ваний для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

= Порушення функції печінки.

Абакав = 10;р метаболізуn= 8;ться головним чином у печінці. Немає клінічних даних щодо пацієнтів з помірною аб = 86; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю, тому застосуванl= 5;я Тріумеку не рекомендуєm= 0;ься, крім випадків особливої необхідносm= 0;і. Детальний нагляд потрібен за пацієнтами = 79; легким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті (індекс Чайлда П’ю – 5-= 6), включаючи моніторинг рівнів абакавіру у плазмі кров = 10; пацієнтів з = 72; необхіднісm= 0;ю. (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

= 057;посіб застосуванl= 5;я.

Перора = 83;ьне застосуванl= 5;я.

Тр= 110;умек можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

 =

Ді= 090;и.

Бе= 079;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Тріумеку дітям віком до 12 років на даний час не встановленo= 0;.

 

Передо = 79;ування.

Не встановленl= 6; жодних особливих симптомів або ознак гострого передозуваl= 5;ня долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину, окрім тих, які містять = 89;я у переліку побічних реакцій.

Подаль = 96;е лікування має бути клінічно об = 69;рунтованим або рекомендовk= 2;ним національнl= 0;м центром з отруєнь, де це можливо. Спеціальноk= 5;о антидоту дл = 03; лікування передозуваl= 5;ня Тріумеку не існує. У разі передозуваl= 5;ня пацієнти ма = 02;ть отримати відповідне лікування, якщо це необхідно, з належним контролем. Оскільки ламівудин може виводитися шляхом діал = 10;зу, для лікування передозуваl= 5;ня можна викор = 80;стовувати тривалий гемодіаліз, хоча останн = 08; не досліджено. Невідомо, чи може абакав = 10;р виводитися шляхом перитонеалn= 0;ного діалізу або гемодіалізm= 1;. Оскільки долутегравo= 0;р має високий ступінь зв’язуваннn= 3; з протеїнами плазми, малоймовірl= 5;о, що він буде суттєво видалятися під час  діалі= ;зу.

 

Побічн = 10; реакції.

Короткий огляд профілю безпеки.

Клініч = 85;і дані з безпеки Тріумеку є наразі обмеженими. = 055;обічними реакціями, про які повідомлялl= 6;ся найчастіше та які можливо або імовірно бу = 83;и пов’язані з долутегравo= 0;ром і абакавіро = 84;/ламівудино&= #1084; (з клінічних досліджень IIb - IIIb фаз були зібрані дан = 10; про 679 пацієнтів, які приймал = 80; комбінації долутегравo= 0;ру, абакавіру т = 72; ламівудину та не отримували = 72;нтиретрові&#= 1088;усні препарати д = 86; того), були ну&= #1076;ота (12 %), безсоння (7 %), запаморочеl= 5;ня (6 %) і головний біль (6 %).

Баг= 072;то побічних реакцій (нудота, блювання, ді= 072;рея, пропасниця, загальмоваl= 5;ість, висипання), наведених у таблиці 2, виникають часто у пацієнтів і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до абакавір = 91;. Тому пацієн = 90;и з будь-якими з цих симптомів мають бути ретельно обстежені щодо гіперчутлиk= 4;ості до абакавір = 91; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Відомі дуже рідкісні випадки мул = 00;тиформної еритеми, синдрому Стівенса-Дж = 86;нсона або токсичного епідермальl= 5;ого некролізу, коли реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості до абакавір = 91; не вдавалос = 03; виключити. В таких випадках застосуванl= 5;я лікарських засобів, які містять абакавір, ма= 108; бути назавжди припинено.=

Найваж = 95;ою побічною реакцією, що вірогідно могла бути пов’язана і = 79; застосуванl= 5;ям долутегравo= 0;ру та абакавір = 91;/ламівудину, та спостерігаl= 3;ася в окремих пацієнтів, була реакці = 03; гіперчутлиk= 4;ості, яка включал = 72; висипання і = 090;яжкі ураження печінки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та підрозді = 83; «Опис окрем = 80;х побічних реакцій» у цьому розділі).

Побічні реакції, що вважаються як мінімум п= 086;в’язаними з лікування = 84; компонентаl= 4;и Тріумеку з даних клінічних досліджень = 10; післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, зазначені у таблиці 2 та <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>кл= 072;сифіковані за органами = 110; системами т = 72; за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначаєтьl= 9;я як: ду= же часто (= ³ 1/10), часто (= ³ 1/100 - = < 1/10), нечасто (³ 1/1000 - = < 1/100), рідко (= ³ 1/10000 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-famil= y:"Times New Roman"; mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-char-type: symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>- = < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у разі засто= 089;ування комбінації долутегравo= 0;р + абакавір/ла&#= 1084;івудин, при аналізі зведених да = 85;их із клінічни = 93; досліджень фаз IIb - IIIb у цілому відповідаюm= 0;ь профілям побічних ре = 72;кцій для окремих компонентіk= 4;: долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину.

Різниці у тяжкості будь-яких побічних ре = 72;кцій при застосуванl= 5;і комбінації = 10; окремих компонентіk= 4; не було.

 

Таблиця 2

Резюме побічних реакцій, пов’язаних із комбінац = 10;єю долутегравo= 0;р + абакавір/ла = 84;івудин в аналізі зведених даних отриманих п = 10;д час клінічн = 80;х випробовувk= 2;нь фаз IIb – IIIb або пі= сляреєстраm= 4;ійного застосуванl= 5;я, та побічних реакцій на д= 086;лутегравір, абакавір і ламівудин з клінічних досліджень та під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я при їх застосуванl= 5;і з іншими антиретровo= 0;русними засобами<= /p>

 =

Ча&= #1089;тота

По&= #1073;ічна реакція

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Не&= #1095;асто

Не&= #1081;тропенія1, анемія1, тромбоцито= 087;енія1

Ду&= #1078;е рідко

Сп&= #1088;авжня еритроцита= 088;на аплазія1<= /span>

З боку імунної системи

Ча&= #1089;то

Гіперчутлl= 0;вість (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Не&= #1095;асто

Синдром відновленн= 103; імунної відповіді (д&= #1080;в. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

З боку метаболізм= 091; та харчування

Ча&= #1089;то

Анорексія= 1

Не&= #1095;асто

Гіпертригl= 3;іцеридемія, гіпергліке= 084;ія

Ду&= #1078;е рідко

Л<= span lang=3DEN-AU style=3D'font-size:12.0pt'>актоk= 2;цидоз1<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

З боку психіки

Ду&= #1078;е часто

Безсоння

Ча&= #1089;то

Незвичайнo= 0; сновидіння, депресія, тривога1<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:RU;layout-grid-mode= :line'>, нічні марення, порушення сну

Не&= #1095;асто

Суїцидальl= 5;і думки або спроби (особливо у п= ацієнтів з депресією або психічними захворюван= 085;ями в анамнезі)

З боку нервової системи

Ду&= #1078;е часто

Головний біль

Ча&= #1089;то

Запаморочk= 7;ння, сонливість, загальмова= 085;ість1

Ду&= #1078;е рідко

Пе&= #1088;иферична невропатія1, парестезія1

З боку органів дихання, грудної клітки і сер&= #1077;достіння

Ча&= #1089;то

Ка&= #1096;ель1, назальні симптоми1

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Ду&= #1078;е часто

Нудота, діарея<= o:p>

Ча&= #1089;то

Блювання, метеоризм, біль у животі, біль у верхній частині живота, здуття живота, відч&= #1091;ття дискомфорт= 091; у животі, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба, диспепсія

Рі&= #1076;ко

Па&= #1085;креатит 1=

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Не&= #1095;асто

Ге&= #1087;атит

Рі&= #1076;ко

Го&= #1089;тра печінкова недостатні= 089;ть

З боку шкіри та підшкірних тканин

Ча&= #1089;то

Висипання, свербіж, алопеція1

Ду&= #1078;е рідко

Мультифорl= 4;на еритема1, синдром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона1, токсичний епідермаль= 085;ий некроліз1=

З боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини

Ча&= #1089;то

Ар&= #1090;ралгія1, ураження м’язів1 <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:RU;layout-grid-mode= :line'>(включаючи міалгію1)

Рі&= #1076;ко

Ра&= #1073;доміоліз1

Загальн&#= 1110; розлади

Ду&= #1078;е часто

загал&= #1100;на слабкість

Ча&= #1089;то

астен&= #1110;я, пропасниця1, нездужання1

Лаборат&#= 1086;рні дані =

Ча&= #1089;то

Підвищеннn= 3; рівнів КФК, підвищення рівнів АЛТ/АСТ

Рі&= #1076;ко

Підвищеннn= 3; рівнів амілази1<= /span>

1<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK'>Ця побічна реакція не була ідентифіко= 074;ана в клінічних дослідженн= 103;х фази ІІІ для Тріумеку (долутеграв&#= 1110;р + абакавір/ла&#= 1084;івудин) чи долутеграв= 110;ру, але була отримана в клінічних дослідженн= 103;х або післяреєст= 088;аційному періоді для &= #1076;олутеграві= ;ру, абакавіру або ламівудину при застосуван= 085;і з іншими антиретров= 110;русними засобами або в післяреєст= 088;аційному періоді після засто&#= 1089;ування Тріумеку.

 

Оп= 080;с окремих побічних реакцій.

Реак= ;ції гіперчутлиk= 4;ості.

Аб= 072;кавір і долутегравo= 0;р пов’язані з ризиком розвитку реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110;, які найчастіше спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і абакавіру. Реакц = 10;ї гіперчутлиk= 4;ості для кожного = 079; цих препаратів (описані нижче) мають деякі спіль = 85;і риси, такі як &= #1075;арячка та/або висипання з іншими симптомами, що свідчать про залучення багатьох ор = 75;анів. Час до початку реакцій, пов’язаних = 79; абакавіром = 10; долутегравo= 0;ром, зазвичай ст = 72;новив 10-14 діб, хоча реакції внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру можуть розвинутисn= 3; в будь-який момент в ход= 110; лікування. Лікування Т = 88;іумеком слід негайн = 86; припинити, якщо реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості не можна виключити н = 72; основі клінічних даних. Терапію Тріумеком або іншими препаратамl= 0;, що містять абакавір і долутегравo= 0;р, не можна поновлюватl= 0; пізніше. Дл= 103; докладної інформації = 79; ведення пацієнтів у разі виникнення підозри на реакцію гіп = 77;рчутливост&#= 1110; до Тріумеку див. розділ «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я».

Гіперчу = 90;ливість до долутегравo= 0;ру

Си= 084;птоми включали висипання, системні зм = 10;ни та іноді дисфункцію органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінк = 80;.

Гіперчу = 90;ливість до абакавір = 91;

Оз= 085;аки і симптоми цієї реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості перераховаl= 5;і нижче. Вони були іденти = 92;іковані в клінічних дослідженнn= 3;х або протяго = 84; післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я. Якщо про ознаки і симптоми гіперчутлиk= 4;ості повідомлялl= 6;ся принаймні н = 77; менше ніж у 10 % пацієнтів, ц= 110; прояви виді = 83;ено жирним шрифтом.

Ма= 081;же всі пацієнт = 80;, у яких розвиваютьl= 9;я реакції гіперчутлиk= 4;ості, мали пропасницю = 90;а/або висипання (зазвичай макулопапуl= 3;ьозне або у вигляд= 110; кропив’янкl= 0;) як частину ц= 100;ого синдрому, проте реакц = 10;ї виникали і без висипання або пропасн = 80;ці. Інші ключов = 10; симптоми включають ш = 83;унково-кишк&= #1086;ві, респіраторl= 5;і або системн = 10; симптоми, такі як загальмоваl= 5;ість та нездужан = 85;я (таблиця 3).

Та= 073;лиця 3

З боку шкіри

Висипан&#= 1085;я (зазвичай макулопапу= 083;ьозне або у вигляд&= #1110; кропив’янк= 080;)

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразки слизової оболонки ротової порожнини

З боку дихальної системи

Диспное,<= /span> кашель, біль у горлі, респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром у дорослих, дихальна недостатні= 089;ть

Інші

Пропасн&#= 1080;ця, загальмова= 085;ість, нездужання, набряк, лімфаденоп= 072;тія, гіпотензія, кон’юнктив= 110;т, анафілакти= 095;на реакція

З боку психіки/нер&#= 1074;ової системи

Головни&#= 1081; біль, парестезія

&= #1047; боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Лімфоп&#= 1077;нія

&= #1047; боку гепатобілі= 072;рної системи

&= #1055;ідвищення рівнів печінкових проб, гепатит, печінкова недостатні= 089;ть

&= #1047; боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини

&= #1052;іалгія, рідко - міолі= з, артралгія, підвищені рівні креатинфос= 092;окінази

&= #1047; боку системи нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

Підвищ&#= 1077;ний рівень креатиніну, ниркова недостатні= 089;ть

Симпто = 84;и, пов’язані з реакціями гіперчутлиk= 4;ості, можуть погіршитисn= 3; з продовжен = 85;ям лікування, бути загроз = 83;ивими для життя пацієнта і в рідкісних випадках – летальними.

Віднов = 83;ення прийому абакавіру після реакц = 10;й гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; швидкого повернення симптомів впродовж де = 82;ількох годин. Такі рецидиви реакцій гіперчутлиk= 4;ості зазвичай більш тяжкі, ніж на почат= 082;у лікування, і можуть включати напади загр = 86;зливої для життя артеріальнl= 6;ї гіпотензії та летальні випадки. Подібні реакції також виникають нечасто піс = 83;я повторного застосуванl= 5;я абакавіру у пацієнтів, які мали тільки один із ключових симптомів гіперчутлиk= 4;ості (див. вище) до припинення застосуванl= 5;я абакавіру; і дуже рідко спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які знову почали лікування, без попередніх симптомів гіперчутлиk= 4;ості (тобто паціє= 085;ти попередньо демонструвk= 2;ли належну пер = 77;носимість до абакавіру).

Лактоа = 94;идоз

i= 5;овідомляло= 089;я про випадки лактоацидоk= 9;у, іноді летальні, як &#= 1087;равило пов’язані з тяжкою гепатомегаl= 3;ією і стеатозом печінки, при застосуванl= 5;і аналогів нуклеозидіk= 4; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 055;араметри метаболізмm= 1;.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глю= 082;ози крові можут = 00; підвищуватl= 0;ся протягом антиретровo= 0;русної терапії (див. &= #1088;озділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Остеонекроk= 9;

Повідо = 84;лялося про випадки остеонекроk= 9;у, зокрема у пацієнтів і = 79; загальнопрl= 0;йнятими факторами ризику, ВІЛ-захворю = 74;анням на пізній стадії або довготриваl= 3;им застосуванl= 5;ям комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Частота цього явища невідома (див. ро= ;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Синдром відновленнn= 3; імунної відповіді<= /i>

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; тяжким імунодефіцl= 0;том на час запроваджеl= 5;ня комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні інфекції. Аутоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвороба Грейвса) також спостерігаl= 3;ися в умовах відновленнn= 3; імунної відповіді; проте час до початку захворюванl= 5;я був варіабе = 83;ьним і ці явища можуть виникати че = 88;ез багато міся = 94;ів після початку лікування (див. ро= ;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Зміни в лабораторнl= 0;х показниках

Збільш = 77;ння кількості креатиніну = 74; сироватці крові виявляли протягом першого тижня застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру, і цей показник залишався стабільним протягом 96 тижнів. У дослідженнo= 0; SINGLE середнє відхилення від початко = 74;ого рівня на 12,6 мкмоль/л спостерігаl= 3;ося через 96 тижнів післ = 03; лікування. Ц= 110; зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображаюm= 0;ь зміни у швидкості клубочковоo= 1; фільтрації.

Також повідомлялl= 6;ся про асимптоматl= 0;чне підвищення рівнів креатинінфl= 6;сфокінази (КФК), переважно пов’язане з фізичними навантаженl= 5;ями при застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру.

= Коінфекція вірусом гепатиту B або C

У дослідженнn= 3;х фази III включали пацієнтів і = 79; гепатитом B та/або C, які отримували долутегравo= 0;р, за умови, що початкові значення печінкових проб не перевищуваl= 3;и верхню межу норми у 5 разі&= #1074;. Загалом профіль безпеки у пацієнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту B та/або C, був по= ;дібним до того, який спостерігаk= 4;ся у пацієнтів без конфекції вірусом гепатиту В або С, попри те що рівні АСТ і АЛТ були вищі у підгрупі з коінфекцієn= 2; вірусом гепатиту B та/або C для всіх груп лікування.=

Діти

Да= 085;і клінічних досліджень про застосуванl= 5;я Тріумеку дітям відсутні. За участю діте = 81; віком від 12 до= 17 років досліджуваl= 3;и окремі комп = 86;ненти засобу.

Че= 088;ез обмежену кількість наявних даних щодо застосуванl= 5;я тільки долутегравo= 0;ру у комбінаці = 11; з іншими антиретровo= 0;русними засобами дл = 03; лікування пацієнтів дитячого віку від 12 до 17 років не бул= 086; виявлено додаткових типів побічних ре = 72;кцій, окрім тих, які спостерігаl= 3;и у дорослих пацієнтів.

Мо= 085;опрепарати абакавіру і ламівудину досліджуваl= 3;и окремо і в нуклеозиднo= 0;й комбінації, = 091; поєднанні з антиретровo= 0;русною терапією дл = 03; лікування двох груп ВІЛ-інфіков = 72;них дітей, які не отримували раніше анти = 88;етровірусн&#= 1091; терапією і які отримували = 94;е лікування (дані на основі застосуванl= 5;я абакавіру і ламівудину немовлятам віком до 3 місяців є обмеженими). Не повідомлялl= 6;ся про додаткові типи побічних реакцій, за винятком ти = 93;, що спостерігаl= 3;ися у дорослих пацієнтів.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

= 059;мови зберігання.

Зберіг = 72;ти при температурo= 0; не вище 30 °С. Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від вологи. Тримати флакон щільно закритим. Не виймати поглинач вологи з фла= 082;ону. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

= 059;паковка.

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, т= 072; поглинач вологи з силікагелю = 91; непрозорих білих флаконах з поліетиленm= 1; високої щіл = 00;ності із поліпропілk= 7;новими кришечками, що мають захист від відкриття дітьми, із поліетиленl= 6;вою захисною пл = 10;вкою. По 1 флакону в картонній коробці.

 

Ка&= #1090;егорія відпуску. За рецептом.=

 

= 042;иробник. Гл&#= 1072;ксоСмітКля= йн Фармасьютиl= 2;алз С.А., Польща / GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Poland.

 

Місц= ;езнаходжен = 85;я виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Глаксо = 57;мітКляйн Фармасьютиl= 2;алз С.А., 189, вул. Грюн&= #1074;альдська, 60-322 Познань, Польща / GlaxoSmithKline Pharmaceuti= cals S.A., 189 Grunwaldzka str., 60-322 Poznan, Poland.

 

 

 

 

 

ПОПЕ= ;РЕДЖУВАЛЬН = 40; КАРТА (слід мати цю карт= 091; весь час при собі)

Тріу= ;мек™ (долутеграв = 10;р (у формі долутегравo= 0;ру натрію)/абак= 072;вір (у формі абакавіру с = 91;льфату)/ламі= вудин)

табл= ;етки, вкриті плівковою оболонкою<= /span>

У пацієнтів, які лікуються Тріумеком™, можуть виникнути реакції гіперчутлиk= 4;ості (серйозні алергічні реакції), що можуть мати життє&#= 1074;о небезпечниl= 1; характер, якщо лікування Тріумеком™ буде продовжено. НЕГАЙ&#= 1053;О ЗВЕРНІТЬСЯ ЗА ПОРАДОЮ Д= 054; ЛІКАРЯ щодо подальшого застосуванl= 5;я препарату, я= 082;що

1) = у Вас виник висип на шкірі АБО=

2) = у Вас виник один або більше симптомів н = 77; менше ДВОХ наведених нижче груп:

- пропасниця;

- задишка, біл= 100; у горлі або кашель;

- нудота, блювання, діарея або біль у животі;

- різка слабкість, втомлюваніl= 9;ть або погане загальне самопочуттn= 3;.

Якщо Ви припинил = 80; лікування Тріумеком™ = 95;ерез реакцію гіп = 77;рчутливост&#= 1110;, ВАМ НІКОЛИ НЕ МОЖНА ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВh= 0;ТИ Тріумек™ аб = 86; інший препарат, що містить аба = 82;авір (Зіаген™, Ківекса™, Тризивір™), оскільки пр = 80; цьому протягом кількох годин у Вас може розвинутисn= 0; небезпечне для життя зниження артеріальнl= 6;го тиску або настати летальний наслідок.=

Якщо Ви вважаєте, що у Вас розвинуласn= 3; реакція гіперчутлиk= 4;ості до абакавір = 91;, негайно зв’яжіться = 79; Вашим лікарем.

Запи= ;шіть тут ім’я та телефон Вашого ліка = 88;я:

 

Ліка= ;р: _________________________________ Тел.: _________________________________

 

Якщо Ваш лікар недоступниl= 1;, Вам необхідно н = 77;гайно знайти іншу можливість консультацo= 0;ї з лікарем (наприклад, у прийомному відділенні найближчої лікарні).

 

 

 

 

= 030;НСТРУКЦІЯ

= 076;ля медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ТРІУМЕКT= 82;

(TRIUMEQ™)

 

Склад:

= 076;іючі речовини: долутегравo= 0;р, абакавір та ламівудин;=

1 таблетка містить 50 мг долутегравo= 0;ру (у формі долутегравo= 0;ру натрію), 600 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату) і 300 мг ламівуди = 85;у;

= 076;опоміжні речовини: ма= 085;іт (E 421), целюлоза мікрокристk= 2;лічна, повідон K29/32, натрію крохмальглo= 0;колят, магнію стеа = 88;ат, Opadry ІІ purple 85F90057, що містить: спирт полівінілоk= 4;ий, частково гідролізовk= 2;ний; титан&#= 1091; діоксид (Е 171); поліетиленk= 5;ліколь; тальк; заліз= 072; оксид чорни = 81; (Е 172); заліза оксид черво = 85;ий (Е 172).

 

= 051;ікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

= 054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: пурпурові, двоопуклі, вкриті плівковою о = 73;олонкою, овальні таблетки, з маркуванняl= 4; «572 Trı» з одногl= 6; боку.

 

= 060;армакотера&= #1087;евтична група. Противірусl= 5;і засоби для системного застосуванl= 5;я. Противірусl= 5;і засоби прямої дії. П&#= 1088;отивірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекці = 11;, комбінації. Код АТX J05A R13.

 

Фармак = 86;логічні властивостo= 0;.

= 060;армакодина&= #1084;іка.

= Механізм дії.

Долуте = 75;равір пригнічує ВІЛ-інтегра = 79;у, зв’язуючисn= 0; з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусl= 5;ої ДНК, який є основним дл = 03; циклу реплікації вірусу імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ).

Абакав = 10;р і ламівудин = 108; потужними селективниl= 4;и інгібітораl= 4;и ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Як абакавір, та= 082; і ламівудин = 087;ослідовно метаболізуn= 2;ться внутрішньоl= 2;літинними кіназами до відповідниm= 3;        =    5’-трифосфа= 090;ів (TP), які є діючими реч = 86;винами з розширени = 84; внутрішньоl= 2;літинним періодом напіврозпаk= 6;у, за умови застосуванl= 5;я 1 раз на добу (див. «Фармакокіl= 5;етика»). Ламівудин-TP (аналог цитидину) і карбовір-TP (активна три= 092;осфатна форма абакавіру, аналог гуан = 86;зину) є субстратамl= 0; і конкурентнl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи ВІЛ (ЗТ). Проте їхня головн = 72; антивіруснk= 2; активність здійснюєтьl= 9;я через включення монофосфатl= 5;ої форми у ланк= 091; ДНК вірусу, що призводи = 90;ь до обриву ланки. Трифосфати абакавіру і ламівудину демонструюm= 0;ь значно менш = 91; афінність д = 86; полімераз ДНК клітин господаря.

Антивір = 91;сна дія in vitro.

Долуте = 75;равір, абакавір і ламівудин продемонстl= 8;ували пригніченнn= 3; реплікації лабораторнl= 0;х штамів і клі= 085;ічних ізолятів ВІ = 51; у деякій кількості типів кліти = 85;, включаючи трансформоk= 4;ані лінії T-лімфоцитів, лінії, отримані з моноцитів/м = 72;крофагів, первинні культури активованиm= 3; мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові і моноцитів/м = 72;крофагів. Концентрацo= 0;я лікарськогl= 6; засобу, необхідна для пригніченнn= 3; вірусної реплікації на 50 % (IC50 – напівмаксиl= 4;альна пригнічуваl= 3;ьна концентрацo= 0;я), змінюється відповідно до типу вірусу і тип= 091; тканини-гос = 87;одаря.

IC50 для долутегравo= 0;ру у різних лабораторнl= 0;х штамах із використанl= 5;ям мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові становила 0,5 нМ, а з використанl= 5;ям клітин MT-4 її діапазон ст = 72;новить 0,7-2 нМ. Подібні IC50 були помічені дл = 03; клінічних ізолятів бе = 79; будь-якої великої різниці між субтипами; у наборі 24 ізол&= #1103;тів ВІЛ-1 груп A, B, C, D, E, F o= 0; G і групи O середнє зна = 95;ення IC50 становил= 086; 0,2 нМ (діапазон 0,02-2,14). Середнє значення IC50 для 3 ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18 нМ (діапазон 0,09-0,61).

Середн = 08; значення IC50 &#= 1076;ля абакавіру порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-1II= IB і        =   ВІЛ-1HXB2 коливk= 2;лося у діапазоні від 1,4 до 5,8 мкM. Медіана середніх значень IC50 для ламівудину порівняно з = 083;абораторни&= #1084;и штамами ВІЛ-1 коливалася = 74; діапазоні від 0,007 до 2,3 мкM. Середнє значення IC50 порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-2 <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>(LAV2 і EHO) коливалося = 74; діапазоні = 74;ід 1,57 до 7,5 мкM для абакавіру і від 0,16 до 0,51 мкM - для ламівуд = 80;ну.

Значен = 85;я IC50 абакавіру порівняно з підтипами групи M ВІЛ-1 (A-G) коливалися = 91; діапазоні між 0,002 до 1,179 мкM порівняно з групою O – з 0,022 до 1,21 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,024 до 0,49 мкM. Для ламівудину значення IC50 &#= 1087;орівняно з підтипами ВІЛ-1 (A-G) коливалися = 91; діапазоні 0,001-0,170 мкM порівняно з групою=   O – 0,030-0,160 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,002 до = 0,120 мкM у мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові.

Ізолят = 80; ВІЛ-1 (CRF01_AE, n=3D12; CRF02_AG, n=3D12 і підтип C або CRF_AC, n=3D13) від 37 неліко= ваних пацієнтів в Африці і Азі= 111; продемонстl= 8;ували чутливість до дії абакавіру (IC50 кратність вимірюваннn= 3; < 2,5) і ламівудину= (IC50 кратність вимірюваннn= 3; < 3,0), окрім двох ізолятів CRF02_AG з кратністю вимірюваннn= 3; 2,9 і 3,4 для абакавіру. Ізоляти O групи від па= 094;ієнтів, які не отримували лікування антивіруснl= 0;ми препаратамl= 0;, були перевірені на дію ламів= 091;дину і показали високу чутливість.

Комбін = 72;ція абакавіру і ламівудину продемонстl= 8;увала антивіруснm= 1; активність = 91; клітинних культурах проти ізолятів непідтипу B та ізолятів ВІЛ-2 з еквівалентl= 5;ою антивіруснl= 6;ю активністю для ізоляті = 74; підтипу B.

= Антивіруснk= 2; дія у комбінації = 79; іншими анти = 74;ірусними препаратамl= 0;.

Жодног = 86; антагоністl= 0;чного ефекту in vitro не було помічено пр = 80; застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру або інших антиретровo= 0;русних препаратів (випробуван = 10; засоби: ставудин, аб= 072;кавір, ефавіренз, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок, адефовір і р= 072;лтегравір). Окрім цього, рибавірин значущо не вплинув на дію долутегравo= 0;ру.

Антиві = 88;усна дія абакавіру у культурі кл = 10;тин не була антагонізоk= 4;ана при комбінації = 79; нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (НІЗТ), а саме такими засобами, як диданозин, емтрицитабo= 0;н, ламівудин, ставудин, те= 085;офовір, зальцитабіl= 5; або зидовудин, т= 072; ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (ННІЗТ), а саме такими засобами, як невірапін або інгібітор протеази (ІП) ампренавір.

Жодног = 86; антагоністl= 0;чного ефекту in vitro не було помічено пр = 80; застосуванl= 5;і ламівудину або інших антиретровo= 0;русних препаратів (випробуван = 10; засоби: абакавір, диданозин, невірапін, зальцитабіl= 5; і зидовудин).

=  

= Вплив сироватки людини.

У 100 % людської сироватки середнє зміщення кр = 72;тності дії долутегравo= 0;ру становило 75 разів, що призвело до коригуваннn= 3; IC90 протеїну до кількості 0,064 мкг/мл. Дослідженнn= 3; зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro вказують, що абакавір = 079;в’язується тільки у низько-помі = 88;ному діапазоні значень (~ 49 %) з протеїнами плазми люди = 85;и у терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінk= 7;тику в рамках терапевтичl= 5;ого діапазону і демонструє низьке зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми (менш= 077; ніж 36 %).

Резист = 77;нтність.=

&#= 1056;езистентні= сть in vitro (долут = 77;гравір).

Серійний пасаж використовm= 1;ється для вивченн = 03; еволюції резистентнl= 6;сті in vitro. У разі застосуванl= 5;я лабораторнl= 6;го штаму HIVIII в ход= 110; пасажу протягом 112 діб обрані мутації з’являютьсn= 3; повільно, із замінами в позиціях S153Y і F. Ці мутації н= 077; були відмічені у пацієнтів, які отримув = 72;ли долутегравo= 0;р у клінічних дослідженнn= 3;х. За допомого = 02; штаму NL432 були відмічені м = 91;тації E92Q (кратність зміни 3) і G193E (кратність зміни 3). Ці мутації бул = 80; відмічені у пацієнтів з попередньо існуючою резистентнo= 0;стю до ралтегравіl= 8;у, і які отрима= 083;и долутегравo= 0;р (наведено у переліку як вторинні мутації для долутегравo= 0;ру).

У подальших експерименm= 0;ах із вибором і= 079; використанl= 5;ям клінічних ізолятів підтипу B мутації R263K були відмічені у всіх п’яти ізолятах (че= 088;ез 20 тижнів і потому). У ізолятів підтипу C (n=3D2) і A/G (n= =3D2) заміна інтегрази R263K була відмічена в одному ізоляті і G118R - у двох ізолятах. Пр= 086; наявність R263K повідомлялl= 6;ся у двох окремих пацієнтів і = 79; підтипом B і підтипом C, які отримували антиретровo= 0;русні засоби і не отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість долутегравo= 0;ру in vitro. G118R знижує чутливість до долутегравo= 0;ру до сайт-спец= 080;фічних мутацій (кратність зміни 10), але нk= 7; була виявле = 85;а у пацієнтів, які отримували долутегравo= 0;р у програмі фази III.

Первинні мутації для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не впливають н = 72; чутливість долутегравo= 0;ру in vitro у вигляді окремих мутацій. Якщ= 086; мутації пер = 77;раховані як вторинні, які пов’язані з інгібітороl= 4; інтегрази (для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру), додаються д = 86; первинних мутацій (за винятком Q148) в експерименm= 0;ах із сайт-спец= 080;фічними мутаціями, чутливість долутегравo= 0;ру залишаєтьсn= 3; на рівні дикого типу або наближа = 08;ться до нього. У разі вірусі = 74; мутації Q148 збі= ;льшення кратності вимірюваннn= 3; долутегравo= 0;ру розглядаєтn= 0;ся як кількіст = 00; збільшення вторинних мутацій. Вплив мутацій на основі Q148 (H/R/K) також узгоджувавl= 9;я з експериме = 85;тами пасажу in vitro із сайт-специф = 10;чними мутантами. У серійному пасажі з сайт-специф = 10;чними мутантами н = 72; основі штам = 91; NL432 при N155H або E92Q подальший вибір резистентнl= 6;сті не спостерігаk= 4;ся (кратність зміни без змін на рівн= 110; 1). На противагу цьому, початковий = 87;асаж мутантів із мутацією Q148H (кратність зміни 1) і різниця у кількості р = 72;лтегравіра&#= 1089;оційованих вторинних мутацій призвели до накопиченнn= 3; зі значним збільшенняl= 4; кратності вимірюваннn= 3; до значення > 10.

Клінічно значуще значення зрізу фенотипу (кратність зміни порівняно з вірусом дик = 86;го типу) не визначене; генотипічнk= 2; резистентнo= 0;сть була визнан = 72; як кращий прогностичl= 5;ий фактор для отримання результатіk= 4;.

705 ізолятів, резистентнl= 0;х до ралтегравіl= 8;у, від пацієнтів, які отримал = 80; ралтегравіl= 8;, були проаналізоk= 4;ані на чутливість до долутегр = 72;віру. Долутегравo= 0;р має < 10 кратність вимірюваннn= 3;  порівняно = 79; 94 % із 705 клінічних ізолятів.=

Ре= 079;истентніст&= #1100; in vivo (долутеграв = 10;р).

У пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування і отримали долутегравo= 0;р + 2 нуклеозидн&= #1080;х інгібітори зворотної транскриптk= 2;зи (НІЗТ) у фазі IIb = 110; фазі III, не спостерігаl= 3;ося жодного розвитку резистентнl= 6;сті до класу інтегрази або до класу НІЗТ (n=3D876, періо&= #1076; подальшого = 89;постережен&#= 1085;я 48-96 тижнів).

У не-респонде = 85;тів на попередн = 08; лікування, я= 082;і попри це не отримували клас інтегрази (д= 086;слідження SAILING), замісники інгібітору інтегрази спостерігаl= 3;ися у 4/354 пацієнтіk= 4; (період пода= 083;ьшого спостережеl= 5;ня 48 тижнів), які отримали долутегравo= 0;р, наданий у комбінації = 79; вибраним дослідникоl= 4; фоновим терапевтичl= 5;им режимом (ФР). Із цих чотирьох дв = 72; пацієнти показали унікальну заміну інте = 75;рази R263K, із максимальнl= 6;ю кратністю зміни 1,93, один пацієнт продемонстl= 8;ував заміну полі = 84;орфної інтегрази V151V/I із максимальнl= 6;ю кратністю зміни 0,92 і одиl= 5; пацієнт мав попередньо існуючі мутації інтеграли; вважається, що останній відчув дію інтегрази або був інфікованиl= 1; вірусом, резистентнl= 0;м до інтеграз = 80;, через передачу цього вірус = 91;. Мутація R263K була також вибрана in vitro (див. вище).

Резисте = 85;тність in vitro та in vivo (абакавір і ламівудин).

Аб= 072;кавіррезис&= #1090;ентні ізоляти ВІЛ-1 in vitro і in vivo пов’язаl= 5;і зі специфічниl= 4;и генотипічнl= 0;ми змінами у регіоні кодону ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V і Y115F= ). У ході селекції абакавіру in vitro мутація M184V відбулася вперше і призвела до = 087;риблизно 2-кратного збільшення IC50 нижче клінічного зрізу абакавіру при 4,5 кратнос= ті зміни. Продовженнn= 3; пасажу при збільшенні концентрацo= 0;ї препарату призвело до вибору для подвійних мутантів ЗТ 65R/184V і 74V/184V або потрійного мутанта ЗТ 74V/115Y/1= 84V. Дві мутації відповідалl= 0; за 7-8-кратне збільшення чутливості абакавіру, і виникала необхіднісm= 0;ь у комбінаці = 11; трьох мутац = 10;й, які відповідалl= 0; за більше ні= 078; 8-кратну зміну чутливості.

Резист = 77;нтність ВІЛ-1 до ламівудину включає розвиток змін амінокислоm= 0;и M184I або M184V, близьl= 2;их до активної ділянки ревертази вірусу. Цей варіант виникає як in vitro, так &#= 1110; у ВІЛ-1 інфікованиm= 3; пацієнтів, які отримал = 80; лікування ламівудинвl= 4;існою антиретровo= 0;русною терапією. Мутанти M184V демонструюm= 0;ь досить знижену чутливість до ламівуди = 85;у і знижену реплікативl= 5;у здатність вірусу in vitro. M184V пов’язуєтьl= 9;я з 2-кратним збільшенняl= 4; резистентнl= 6;сті до абакавір = 91;, але не відповідає за клінічну резистентнo= 0;сть до абакавір = 91;.

Із= 086;ляти, резистентнo= 0; до абакавір = 91;, можуть тако = 78; демонструвk= 2;ти знижену чутливість = 76;о ламівудину. Комбінація абакавір/ла = 84;івудин продемонстl= 8;увала знижену чутливість до вірусів і= 079; замінами K65R із або без заміни M184V/I і до вірусів із L74V плюс заміна M184V/I.

Пе= 088;ехресна резистентнo= 0;сть між долутег = 88;авіром або абакавіром, або ламівудиноl= 4; і антиретро = 74;ірусними засобами інших класі = 74;, наприклад, з інгібітораl= 4;и протеази аб = 86; ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи, є малоймові = 88;ною.

Вплив на електрокарk= 6;іограму.

Пр= 080; застосуванl= 5;і дози долутегравo= 0;ру, яка перевищ = 91;вала терапевтичl= 5;у дозу прибли = 79;но у 3 рази, жодних впливів на коригованиl= 1; інтервал QT не спостерігаl= 3;ося. Подібні дослідженнn= 3; з абакавіро = 84; чи ламівуди = 85;ом не проводилисn= 3;.

= 060;армакокіне&= #1090;ика.

Та= 073;летка Тріумеку продемонстl= 8;увала біоеквівалk= 7;нтність до таблетки долутегравo= 0;ру в якості монодози і таблетки з фіксованою дозою абакавір/ла = 84;івудин (ABC/3TC FDC), що призначаєтn= 0;ся окремо. Це було продемонстl= 8;овано у 2-сторонньо&#= 1084;у перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; біоеквівалk= 7;нтності Тріумеку в одній дозі (н&#= 1072;тще) порівняно з таблеткою долутегравo= 0;ру        =         1 x 50 мг плюс 1 таблетка x 600 мk= 5; абакавіру/300 мг ламівудину (натще) у здор&= #1086;вих добровольцo= 0;в (n=3D66). Вплив їжі з високим вмі = 89;том жирів на Тріумек, таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою,  був вивчений у підгрупі пацієнтів у цьому дослідженнo= 0; (n=3D12). Значення Cma= x і AUC долутегра= віру у плазмі внаслідок застосуванl= 5;я Тріумеку з їжею з високим вмістом жирів було в= 110;дповідно на 37 % і 48 % вищим, ніж після застосуванl= 5;я Тріумеку натще. Це не вважається клінічно значущим результатоl= 4; (див. «Всмоктуваl= 5;ня»). Вплив їжі на вміст абакавіру і = 083;амівудину у плазмі крові після застосуванl= 5;я Тріумеку з їжею з високим рівнем жирі = 74; був дуже подібним до раніше отриманих результатіk= 4; впливу їжі і= 079; застосуванl= 5;ям ABC/3TC FDC. Ці результати вказують на те, що Тріумек мож = 85;а застосовувk= 2;ти незалежно від вживанн = 03; їжі.

Ф&= #1072;рмакокінет= ;ичні властивостo= 0; долутегравo= 0;ру, ламівудину = 10; абакавіру описані ниж = 95;е.

Всмокт = 91;вання.

Долутег = 88;авір, абакавір і ламівудин швидко всмоктуютьl= 9;я після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Абсолютна біодоступнo= 0;сть долутегравo= 0;ру не була встановленk= 2;. Аб= 089;олютна біодоступнo= 0;сть пероральноk= 5;о абакавіру і ламівудину = 91; дорослих становить б = 83;изько 83 % та 80-85 % відповідно. Середній ча = 89; досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у сироватці (t<= sub>max) становить 2-3 години (після дози для лікарської форми у вигл= 103;ді таблетки), 1,5 години і 1,0 годину для долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину відповідно.

В&= #1087;лив долутегравo= 0;ру був зазвича = 81; схожий у здорових добровольцo= 0;в і ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них пацієнтів. У ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них дорослих па = 94;ієнтів після застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру у дозі 50 мг 1 ра = 79; на добу рівноважні фармакокінk= 7;тичні параметри (середнє геометричнk= 7; [% CV]) на основі фармакокінk= 7;тичного аналізу популяції становили: AUC(0= -24) - 53,6 (27) мкг·год/мл= , Cmax - 3,67 (20) мкг/мл і Cmin = ;- 1,11 (46) мкг/мл. Після разової доз = 80; 600 мг абакаві&#= 1088;у середнє (CV) Cmax становить 4,26 мкг/мл (28 %) і середнє (CV) AUC¥ стан= ;овить 11,95 мкг·год/мл (21 %). Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я ламівудину = 91; дозі 300 мг раз на добу протягом 7 діб середнє (CV) рівноважне Cmax становить 2,04 мкг/мл (26 %) і середнє (CV) AUC24 становить 8,87 мкг·год/мл= (21 %).

Зн= 072;чення Cmax і AUC долутегравo= 0;ру у плазмі крові внаслідок застосуванl= 5;я Тріумеку з їжею з високим вмі = 89;том жирів були відповідно на 37 % і 48 % вищими, ніж після застосуванl= 5;я Тріумеку натще. Для абакавіру с = 87;остерігало&#= 1089;я зниження Cmax на 23 %, а значення AUC залишалося без змін. Вплив ламів = 91;дину був схожий я= 082; при застосуванl= 5;і з їжею, так і при прийомі натще. Ці результати вказують на те, що Тріумек можна засто = 89;овувати неза= ;лежно від прийому їжі.

Розподі = 83;.

Видимий об’єм розподілу долутегравo= 0;ру (після перор= 072;льного застосуванl= 5;я  у вигляді суспензії, Vd/F) розрахованl= 0;й на 12,5 л. Внутріш = 85;ьовенні дослідженнn= 3; з абакавіро = 84; і ламівудиноl= 4; продемонстl= 8;ували середній видимий об’єм розподілу я = 82; 0,8 і 1,3 л/кг відп= 086;відно.

Долутегра&#= 1074;ір має високий ступінь зв’язуваннn= 3; (> 99 %) з протеїнами плазми людської крові на основі дани = 93; in vitro. Зв’язуваннn= 3; долутегравo= 0;ру із протеїна = 84;и плазми не залежить ві = 76; концентрацo= 0;ї долутегравo= 0;ру. Загальні співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й радіоактивl= 5;ості, пов’язаної = 79; препаратом, = 091; крові та плазмі коли = 74;аються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальниl= 1; зв’язок радіоактивl= 5;ості з клітинним = 80; компонентаl= 4;и крові. = Незв’язана фракція долутегравo= 0;ру у плазмі збільшуєтьl= 9;я при низьких рівнях альб = 91;міну в сироватці (&l= t; 35 г/л), який спостерігаn= 8;ться у пацієнтів із помірним = 80; розладами печінки. До= 089;лідження зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro вказують, що абакавір зв’язуєтьсn= 3; тільки у низько-помі = 88;ному діапазоні значень (~ 49 %) з п&= #1088;отеїнами плазми людини у тер= 072;певтичних концентрацo= 0;ях. Ламівудин п = 88;одукує лінійну фармакокінk= 7;тику в рамках терапевтичl= 5;ого діапазону і демонструє низьке зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro (< 36 %).

Доl= 3;утегравір, абакавір і ламівудин присутні у спинномозкl= 6;вій рідині (СМР).

У 13 пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування, які знаходилисn= 3; на стабільномm= 1; режимі долутегравo= 0;ру в комбінаці = 11; з абакавіро = 84;/ламівудино&= #1084;, концентрацo= 0;я долутегравo= 0;ру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (порівн&#= 1103;но з незв’язаноn= 2; концентрацo= 0;єю у плазмі, і ви&= #1097;е IC50). Дослідженн&#= 1103; з абакавіро = 84; демонструюm= 0;ь, що співвідношk= 7;ння AUC у спинномозкl= 6;вій рідині та плазмі становить 30-44 %. Помічені значення пі = 82;ових концентрацo= 0;й були в 9 разів вищі ніж IC50 абакавіру 0,08 мкг/мл або 0,26 мкМ при застосуванl= 5;і абакавіру в дозуванні 600 мг двічі на добу. = Середнє співвідношk= 7;ння між концентрацo= 0;ями ламівудину = 74; спинномозкl= 6;вій рідині та в сироватці через 2-4 години після перор = 72;льного застосуванl= 5;я становило приблизно 12 %. Рівень проникненнn= 3; ламівудину = 74; ЦНС і його зв’язок із к= 083;інічною ефективнісm= 0;ю невідомий.

Доl= 3;утегравір присутній у статевій системі чоловіків і жінок. Значення AUC у вагінальніl= 1; рідині, тканині шийки матки = 110; вагінальніl= 1; тканині становило 6-10 % від відповідноk= 5;о показника у плазмі у рівноважноl= 4;у стані. Значе= 085;ня AUC становило 7 % = 091; спермі і 17 % на слизовій прямої кишк = 80; від  відповіднl= 6;го показника у плазмі в рівноважноl= 4;у стані.

Біот= ;рансформац = 10;я.

Долутеграв&= #1110;р переважно метаболізуn= 8;ться через UGT1A1, меншою міро = 02; через CYP3A (9,7 % всієї засто = 89;ованої дози у дослідженнo= 0; балансу мас = 80; людини). Долутегравo= 0;р є предоміна = 85;тним циркулюючиl= 4; компонентоl= 4; у плазмі; виведення нирками незміненої діючої речо = 74;ини є низьким (< 1 % дози). 53 % загальної пероральноo= 1; дози виводиться = 91; вигляді незміненої речовини з калом. Невідомо, частково чи повністю це відбуваєтьl= 9;я через діючу = 088;ечовину, що не всмокталасn= 3;, або через виведення жовчними шляхами кон’югату глюкуронідk= 2;ту, який може далі розпадатисn= 3; для формува = 85;ня вихідної суміші у просвіті кишечнику. 23 % загальної пероральноo= 1; дози виводи = 90;ься із сечею у вигляді або глюкуронідm= 1; долутегравo= 0;ру (18,9 % загальної дози), або N-дезалкілую= 095;ого метаболіту (3,6= % загальної дози), або метаболіту, сформованоk= 5;о окисленням на бензилка = 88;бінолі (3,0 % загальної дози).

Аб= 072;кавір переважно метаболізуn= 8;ться в печінці, приблизно 2 % отриманої дози виводиться нирками у вигляді незміненогl= 6; компонента. = 055;ервинні шляхи метаболізмm= 1; у людини забезпеченo= 0; алкогольдеk= 5;ідрогеназо= 102; і глюкуроні = 76;изацією, внаслідок чого утворюютьсn= 3; 5’-карбоксил= ова кислота і 5’-глюкуроні= 076;, що становля = 90;ь близько 66 % отриманої дози. Ці метаболіти = 74;иводяться із сечею.

Бі= 083;ьша частина ламівудину виводиться незміненою = 10; лише незначна частина піддається метаболізмm= 1;. Ламівудин виводиться переважно нирками у незміненомm= 1; вигляді. Імо= 074;ірність метаболічнl= 0;х взаємодій інших субстанцій із ламівудиноl= 4; є низькою через невисоку швидкість метаболізмm= 1; в печінці (5-10 %).

Взає= ;модія з лікарськимl= 0; засобами.=

In = vitro долутегравo= 0;р не показав прямого або слабкого пригніченнn= 3; (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифоl= 9;фат-глюкуро&#= 1085;озилтрансф= ерази UGT1A1 або UGT2B7, або переносникo= 0;в P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, аб = 86; MRP4. In vitro долутегравo= 0;р не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долу = 90;егравіру на фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, що є субстратамl= 0; основних фе = 88;ментів або переносникo= 0;в (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»).=

In = vitro долутегравo= 0;р не був субстратом OATP= 1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведен = 85;я.

Період напіввиведk= 7;ння долутегравo= 0;ру становить близько 14 годин. Загальн= ;ий кліренс (CL/F) становить приблизно 1 л/&= #1075;од у ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів н = 72; основі фарм = 72;кокінетичн&#= 1086;го аналізу популяції.=

Середн = 10;й період напі = 74;виведення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> абакавіру становить 1,5 години. Середній ге = 86;метричний кінцевий період напіввиведk= 7;ння внутрішньоl= 2;літинної діючої речовини карбовіртрl= 0;фосфату (TP) у рівноважніl= 1; концентрацo= 0;ї становить 20,6 години. Післ= 103; багатьох пероральниm= 3; доз абакаві = 88;у (300 мг двічі на добу) статистичнl= 6; значущого накопиченнn= 3; абакавіру н = 77; помічено. Елімінація абакавіру відбуваєтьl= 9;я шляхом метаболізмm= 1; в печінці з подальшим в = 80;веденням метаболітіk= 4; переважно і = 79; сечею. Метаболіти = 10; незмінений абакавір в сечі дорівн = 02;ють близько 83 % отриманої дози абакавіру. Решта виводиться = 79; калом.

Оч= 110;куваний період напіввиведk= 7;ння ламівудину становить від 5 до 7 годин= ;. Для пацієнт = 10;в, які отримують ламівудин у дозі 300 мг 1 раз = 085;а добу, кінцевий період напіввиведk= 7;ння        =    ламівудинm= 1;-TP становив ві = 76; 16 до 19 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, переважно через нирковий кл = 10;ренс (> 70 %) завдяки системі транспорту органічних катіонів. Дослідженнn= 3; за участю па= 094;ієнтів із нирковою недостатніl= 9;тю демонструюm= 0;ь, що при ниркових розладах зн = 80;жується виведення ламівудину. Для пацієнт = 10;в із кліренсо = 84; креатиніну < 50 мл/хв потр= ;ібне зниження дози (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).

Зв= 217;язок фармакокінk= 7;тики/фармак&#= 1086;динаміки.

У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; з ранжуванняl= 4; доз у ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них пацієнтів, які отримал = 80; долутегравo= 0;р у вигляді монотерапіo= 1; (ING111521), продемонстl= 8;овано швидку і дозозалежнm= 1; антивіруснm= 1; дію із серед= 085;ім зниженням РНК ВІЛ-1 у 2,5 log10 на 11-й день для дози 50 мг. Антивіруснk= 2; відповідь підтримуваl= 3;ася від 3 до 4 діб після остан = 85;ьої дози у групі застосуванl= 5;я 50 мг.

Внутрі = 96;ньоклітинн&#= 1072; фармакокінk= 7;тика.

С&= #1077;реднє геометричнk= 7; кінцевого періоду вну = 90;рішньокліт&#= 1080;нного напіврозпаk= 6;у карбовіру-TP у рівноважноl= 4;у стані становить 20,6 години, порі= 074;няно з середнім геометричнl= 0;м періоду нап = 10;врозпаду абакавіру у плазмі 2,6 години. Кінц= 077;вий період внутрішньоl= 2;літинного напіврозпаk= 6;у ламівудину-TP був подовжений до 16-19 діб, порівняно з періодом напіврозпаk= 6;у ламівудину = 91; плазмі 5-7 годин, що свідчить пр = 86; обґрунтоваl= 5;ість дозування 1 раз на добу для абакаві = 88;у та ламівудину.<= o:p>

Особлив = 10; групи пацієнтів.=

Печінко = 74;а недостатніl= 9;ть

Да= 085;і фармакокінk= 7;тики були отримані дл = 03; долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину окремо.

Долутегра&#= 1074;ір переважно метаболізуn= 8;ться і виводитьс = 03; через печінку. Одн= 072; доза 50 мг долутегравo= 0;ру була надана 8 пацієнтам і = 79; помірною печінковою недостатніl= 9;тю (клас B за шкалою Чайлда-П’ю) і 8 підібраним здоровим контрольниl= 4; добровольцn= 3;м. У той час, як загальна концентрацo= 0;я у плазмі бул= 072; схожою, спостерігаl= 3;ось 1,5-2-кратне збільшення експозиції долутегравo= 0;ру у пацієнтів із помірною печінковою недостатніl= 9;тю, порівняно з = 10; здоровими д = 86;бровольцям&#= 1080;. Жодне коригуваннn= 3; дози не вваж= 072;ється необхідним для пацієнтів і = 79; печінковою недостатніl= 9;тю від легкого до помірног = 86; ступеня. Вплив тяжко = 11; печінкової недостатноl= 9;ті на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру не вивчався.

Аб= 072;кавір метаболізуn= 8;ться переважно в печінці. Фармакокін= ;етика абакавіру вивчалася у = 087;ацієнтів з легкою печінковою недостатніl= 9;тю (5-6 балів за шкалою Чайлда-П’ю), які отримували одноразову дозу 600 мг. Результат продемонстl= 8;ував середнє збільшення AUC абакавіру в        =    1,89 раза [1,32; 2,70] і періоду напіввиведk= 7;ння абакавіру в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Реко = 84;ендувати зниження дози пацієнтам з легкою печінковою недостатніl= 9;тю не є можливи= 084; через значн = 91; варіабельнo= 0;сть впливу різних експозицій абакавіру.=

Дані, отримані у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю, демонструюm= 0;ь, що фармакокінk= 7;тика ламівудину статистичнl= 6; значуще не впливає на порушення ф = 91;нкції печінки.

На основі дани = 93;, отриманих для абакавіру, Т= 088;іумек не рекомендуєm= 0;ься для пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю.

= 053;иркова недостатніl= 9;ть

Дані фармакокінk= 7;тики були отримані дл = 03; долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину окремо.

Лише незначна частина діючої речовини долутегравo= 0;ру метаболізуn= 8;ться нирками. Дослідженнn= 3; фармакокінk= 7;тики долутегравo= 0;ру було провед = 77;но у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну (CLc= r) < 30 мл/хв). Жодн&#= 1086;ї клінічно значущої різниці у фармакокінk= 7;тиці між пацієнтами = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (CLcr < 30 мл/хв) і відповідниm= 3; здорових до = 73;ровольців відмічено н = 77; було. Долутегравo= 0;р не досліджуваk= 4;ся у пацієнтів, які перебув = 72;ли на діалізі, оскільки різниця у впливі не очікуваласn= 0;.

Абакав = 10;р переважно метаболізуn= 8;ться у печінці, приблизно 2 % абакавіру виводиться незміненим із сечею. Фармакокінk= 7;тика абакавіру у пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті є подібною д= 086; такої у пацієнтів і = 79; нормальною функцією нирок.

Дослід = 78;ення ламівудину демонструюm= 0;ь, що концентрацo= 0;ї у плазмі крові (AUC) збілn= 0;шуються у пацієнтів = 079; порушенням функції нирок через знижений кліренс.

На основі дани = 93; щодо ламівудину, Тріумек не рекомендуєm= 0;ься для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

= 055;ацієнти літнього віку

За результатаl= 4;и популяційнl= 6;го аналізу пац = 10;єнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, не виявлено кл = 10;нічно значущого впливу віку на фармакок = 10;нетику долутегравo= 0;ру.

Фаl= 8;макокінети= 095;ні дані долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину щодо пацієнтів віком > 65 рокі= 074; обмежені.

Діти

= Продемонстl= 8;овано, що фармакокінk= 7;тика 50 мг долутегр&= #1072;віру у 10 ВІЛ-1 інфікованиm= 3; підлітків (віком від 12 до= ; 17 років), попередньо лікованих антиретровo= 0;русними препаратамl= 0;, була зістав = 85;ою за рівнем експозиції = 79; такою у доро= 089;лих, які отримували долутегравo= 0;р в дозі 50 мг 1 ра = 79; на добу.

Дані щодо підлітків, які отримували  добову доз = 91; 600 мг абакавіру і 300 мг ламівуди = 85;у дотепер обмежені. Фармакокінk= 7;тичні показники є зіставні з параметрамl= 0;, що реєструв = 72;лися у дорослих пацієнтів.=

По= 083;іморфізм ферментів, щ= 086; метаболізуn= 2;ть лікарський засіб

Не існує доказів клінічно значущого впливу поліморфізl= 4;у ензимів, які метаболізуn= 2;ть лікарські засоби, на фамакокінеm= 0;ику долутегравo= 0;ру. У метаанk= 2;лізі з використанl= 5;ям фармагеномl= 5;их моделей, відібраних = 91; клінічних дослідженнn= 3;х за участю здорових добровольцo= 0;в із генотипа = 84;и UGT1A1 (n=3D7), спостерігаl= 3;ося  32 % зниження кл = 10;ренсу долутегравo= 0;ру і 46 % збільшення AUC порівняно з відповідниl= 4;и показникамl= 0; у пацієнтів із генотипами, пов’язанимl= 0; з нормальни = 84; метаболізмl= 6;м через UGT1A1 (n=3D41).

Ст= 072;ть

= Популяційнl= 0;й аналіз фармакокінk= 7;тики з використа = 85;ням зведених фармакокінk= 7;тичних даних досліджень фази IIb і фази III за участю до= 088;ослих пацієнтів н = 77; виявив ніякого клі = 85;ічно значущого впливу стат = 10; на застосув = 72;ння долутегравo= 0;ру. Не існує доказів необхідносm= 0;і коригуваннn= 3; дози долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину на основі впливу стат = 10; на фармакокінk= 7;тичні параметри.

Ра= 089;ова приналежніl= 9;ть

= Популяційнl= 0;й аналіз фармакокінk= 7;тики з використа = 85;ням зведених фармакокінk= 7;тичних даних із досліджень фази IIb і фази III &= #1079;а участю дорослих пацієнтів н = 77; виявив жодн = 86;го клінічно значущого впливу расової при = 85;алежності на експозицію долутегравo= 0;ру. Фармакокінk= 7;тика одноразовоo= 1; дози долуте = 75;равіру у японців є зіставною з фармакокінk= 7;тикою у громадян США. Не існує доказів на користь нео = 73;хідності корекції дози долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину на основі вп= 083;иву расової належності на фармакокінk= 7;тичні параметри.

Ко= 110;нфекція вірусу гепатиту B або C

= Популяційнl= 0;й аналіз фармакокінk= 7;тики вказує на те, що коінфекція вірусу гепатиту C не має клінічн = 86; значущого впливу на експозицію долутегравo= 0;ру. Фармакокінk= 7;тичні дані щодо пацієнтів і = 79; коінфекцієn= 2; вірусу гепа = 90;иту B є обмеженими (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Кл&= #1110;нічні характерисm= 0;ики.

Показа = 85;ня.

Лікува = 85;ня дорослих і дітей віком від 12 років, з масою тіла від 40 кг, інфікованиm= 3; вірусом імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 83;огічні властивостo= 0;»).

Перед початком терапії засобами, що містять абакавір, необхідно провести перевірку всіх ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів н = 72; наявність HLA-B*5701 алелі незал = 77;жно від расової приналежноl= 9;ті (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Абакавір не = 089;лід призначати пацієнтам, які є носіям= 080; HLA-B*5701 алелі.

 

Протип = 86;казання.=

Гіперч = 91;тливість до долутегравo= 0;ру, абакавіру, л= 072;мівудину або до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

Од= 085;очасне застосуванl= 5;я із дофетилідоl= 4; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Тріуме = 82; містить долутегравo= 0;р, абакавір і ламівудин, тому будь-як= 110; окремі взаємодії для цих компонентіk= 4; стосуються також Тріумеку. Жодних клін = 10;чно значущих медикаментl= 6;зних взаємодій між долутегравo= 0;ром, абакавіром = 10; ламівудиноl= 4; не очікується.

= 042;плив інших речовин на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину.

Долуте = 75;равір виводиться переважно шляхом метаболізмm= 1; UGT1A1. Долутегравo= 0;р також є субс= 090;ратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp і BCRP. Одночасне застосуванl= 5;я Тріумеку з іншими засобами, що пригнічуютn= 0; UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, та/або Pgp може збільшити концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру в плазмі крові. Лікарські засоби, які активують ц = 10; ферменти аб = 86; переносникl= 0;, можуть зменшити концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру в плазмі крові і знизити терапевтичl= 5;ий ефект долутегравo= 0;ру (див. таблицю 1= ).

Всмокт = 91;вання долутегравo= 0;ру знижується = 87;ід дією деяких антацидних агентів (див. таблицю 1).

Абакав = 10;р метаболізуn= 8;ться ферментами УДФ-глюкуро = 85;ілтрансфер&#= 1072;зою (UGT) і алкогольдеk= 5;ідрогеназо= 102;; одночасне застосуванl= 5;я індукторів або інгібіторіk= 4; ферменту УДФ-глюкуро = 85;ілтрансфер&#= 1072;зи або компоне = 85;тів, що виводяться через алкогольдеk= 5;ідрогеназу, може змінит = 80; експозицію абакавіру.=

Ламіву = 76;ин виводиться нирками. Активна нир = 82;ова секреція ламівудину = 74; сечу відбув = 72;ється через переносник органічних катіонів (OCT2) і = 087;ереносники, що елімінують лікарські засоби і токсини (MATE1 і MATE2-K). Одночасне застосуванl= 5;я ламівудину = 79; інгібітораl= 4;и OCT і MATE може збільшити експозицію ламівудину. Долутегравo= 0;р є інгібітор = 86;м OCT2 і MATE1, проте, виходячи з результатіk= 4; перехресноk= 5;о дослідженнn= 3;, концентрацo= 0;ї ламівудину були подібн = 10; при супутньому застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру або без нього, що вказувало н = 72; те, що долутегравo= 0;р не впливає н= 072; експозицію ламівудину in vivo.

Аба= 082;авір і ламівудин значуще не метаболізуn= 2;ться ферментами CYP<= /span>.

У дослі= 076;женнях in vitro абакавір не = 108; субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. Тому не очікують, що лікарські засоби, які м&#= 1086;дулюють вказані вищ = 77; пе= 088;еносники, можуть впливати на рівень абакавіру у плазмі кров = 10;.

Незваж = 72;ючи на те, що абакавір та ламівудин також є субстратамl= 0; BCRP та Pgp у дослідженнn= 3;х  in <= span lang=3DEN-AU style=3D'font-size:12.0pt'>vitro, <= /span>кл= 110;нічні дослідженнn= 3; вказують на відсутністn= 0; суттєвих змін фармакокінk= 7;тики абакавіру при його одночасномm= 1;  засто= ;суванні з лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; (інгібітори BCRP та Pgp) та малоймовірl= 5;о, що інгібітори цих перенос = 85;иків здатні змінювати фармакокінk= 7;тику ламівудину, враховуючи його високу біодоступнo= 0;сть. <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:RU'>У дослідженнn= 3;х in vitro ламівудин є субстратом  Mate1<= /span>, MATE2-K і <= span lang=3DEN-AU style=3D'font-size:12.0pt'>OCT2. При застосуванl= 5;і триметоприl= 4;у (інгібітору вказаних ви = 97;е = 87;ереносникі&#= 1074; препаратів) було відмічено збільшення концентрацo= 0;ї ламівудину = 74; плазмі кров = 10;, однак ця взаємодія н = 77; вважається клінічно зн = 72;чущою, тому коригуваннn= 3; дози ламівудину = 85;е = 88;екомендуєт&#= 1100;ся. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>Ла= 084;івудин є субстрато = 84; переносникk= 2; печінковогl= 6; поглинання OCT1. Завдяки незначній ролі печінк = 80; у виведенні ламівудину, лікарська взаємодія через інгіб = 10;цію OCT1 навряд чи є клінічно значущою.=

= 042;плив долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину на фармакокінk= 7;тику інших речовин.

In = vivo до= 083;утегравір не впливає н= 072; дію мідазол = 72;му, що є тестеро= 084; CYP3A4. На основі даних in vitro та/або in vivo не очікують впливу долутегравo= 0;ру на фармакок = 10;нетику лікарських засобів, які є субстрата = 84;и будь-якого головного ферменту аб = 86; переносникk= 2;, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (див. «Фармакокіl= 5;етика»).

In = vitro долутегравo= 0;р пригнічуваk= 4; ниркові переносникl= 0; OCT2 і MATE1. In vivo = 091; пацієнтів спостерігаl= 3;ося 10-14 % зниження к= 083;іренсу креатиніну (секреторна фракція зал = 77;жить від переносникk= 2; OCT2 і MATE1). In vivo долутегравo= 0;р здатний збільшити концентрацo= 0;ї у плазмі лікарських засобів, виведення яких залежить ві = 76; OCT2 або MATE1 (наприклад, дофетиліду, метформіну) (див. таблицю 1 і розділ «Пр= 086;типоказанн&= #1103;»).

In = vitro долутегравo= 0;р пригнічуваk= 4; накопиченнn= 3; транспортнl= 0;х органічних аніонів у нирках OAT1 і OAT3. Через відсутністn= 0; впливу на фармакокінk= 7;тику in vivo субстрату транспортнl= 0;х органічних аніонів тенофовіру пригніченнn= 3; OAT1 in vivo малоймовірl= 5;е. Пригніченнn= 3; OAT3 in vivo не вивчалося. Долутегравo= 0;р здатний збільшуватl= 0; концентрацn= 2; лікарських засобів у пл= 072;змі крові, секреція яких залежить ві = 76; OAT3.

Абакав = 10;р і ламівудин не пригнічуютn= 0; і не індукую= 090;ь ферменти CYP (такі як CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6) та демо&#= 1085;струють відсутністn= 0; інгібуваннn= 3; або слабку інгібіцію OAT<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:EN-US'>P1B3, BCRP, Pgp<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> аб&#= 1086; MATE2-K. Дані іn vitro вказуют= ;ь на те, що пригніченнn= 3; Pgp<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> і BCRP абакавіром не можна виключати н = 72; рівні кишеч = 85;ику. Ламівудин демонструє відсутністn= 0; інгібуваннn= 3; або слабку інгібіцію п = 77;реносників лікарських засобів  MATE1 або OCT3, та абакавір демонструє мінімальне пригніченнn= 3; OCT1 і OCT2. Таким чином, не очікується, що абакавір та ламівуди = 85; здатні змінювати концентрацo= 0;ю в плазмі крові лікарських засобів, які є субстрата = 84;и цих ферментів або переносникo= 0;в.  In vitro ламівудин пригнічує OCT1 і OCT2.

Незваж = 72;ючи на те, що абакавір є інгібітороl= 4; MATE1, а ламівудин є інгібітороl= 4; OCT1 і OCT2 in vitro, во= 085;и мають низький потенціал впливу на концентра= ;цію субстратів цих переносникo= 0;в у плазмі крові,  при терапевтичl= 5;их рівнях експозицій (абакавір -  до 600 мг, ламівудин - 300 мг)

Наявні та очікуван = 10; взаємодії з обраними антиретровo= 0;русними та неантиретрl= 6;вірусними лікарськимl= 0; засобами містяться у таблиці 1 (підвищення позначено я = 82; «↑», зниженн= 103; – як «↓», без змін – як «↔», площа під кривою концентрацo= 0;я-час – як «AUC», пік концентрацo= 0;ї як «Cmax»). Таблиця не може вважатися вичерпною, але є репрез= 077;нтативною щодо класів, які вивчаються.

Табл= ;иця 1

Взає= ;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /p>

 

Лік = 72;рські засоби, класифіков= 072;ні за терапевт&#= 1080;чними напрямами

Сер = 77;дня геометричн= 072; зміни при взаємодії ( %)=

Рек = 86;мендації щодо одноча&#= 1089;ного застосуван= 085;я

Ант = 80;ретровірус&#= 1085;і лікарські засоби

Ненукле&#= 1086;зидні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ)

Етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір ¯

AUC = ¯ 71 %

Cmax = ¯ 52 %

Ct ¯ 88 %

Етравірин «

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази знижує концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру у плазмі. Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру для пацієнтів, що приймают&#= 1100; етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази, є 50 мг двічі на добу, Тріуме&= #1082; не рекомендов= 072;но для застосуван= 085;я пацієнтам, які приймають етравірин, без одночас&#= 1085;ого застосуван= 085;я з атазанавір= 086;м/ритонавір= ом, дарунавіро= 084;/ритонавіро= м або лопінав&#= 1110;ром/ритонав= ;іром (див. далі нижче у табл&= #1080;ці).

Лопінавір + ритонавір + етравірин/д&#= 1086;лутегравір=

Долутеграв= ;ір «

AUC = ­= 11 %

Cmax = ­= 7 %=

Ct ­ 28 %

Лопінавір «

Ритонавір «

Етравірин «

Корекція дози не потрібна.

Дарунавір + ритонавір + етравірин/д&#= 1086;лутегравір=

Долутеграв= ;ір «

AUC = ¯ 25 %

Cmax = ¯ 12 %

Ct ¯ 36 %

Дарунав&#= 1110;р «<= /o:p>

Ритонав&#= 1110;р «<= /o:p>

Етравір&#= 1080;н «<= /o:p>

Корекція дози не потрібна.

Ефавіренз/k= 6;олутеграві= 088;

Долутег&#= 1088;авір ¯<= /o:p>

AUC = ¯ 57 %

Cmax = ¯ 39 %

Ct ¯ 75 %

Ефавіренз « (історичний контроль)

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки дозування долутеграв= 110;ру в разі одноч&= #1072;сного застосуван= 085;я з ефавірензо= 084; становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я з Тріумеком не рекомендує= 090;ься (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).<= o:p>

Невірапін/k= 6;олутеграві= 088;

Долутеграв= ;ір ¯

(Не вивчали. Очікується схоже зниження експозиції, як це спостеріга= 083;ося з ефавірензо= 084;, спричинене індукцією)

Одночасне застосуван= 085;я з невірапіно= 084;, яке може знизити концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру в плазмі завдяки індукції ферментів, не вивчали. Вплив невірапіну на експозицію долутеграв= 110;ру, вірогідно, є подібним до впливу ефавірензу &#= 1072;бо менший за нього. Оскільки дозування долутеграв= 110;ру у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з невірапіно= 084; становить 50 мг двічі на д= обу, одночасне застосуван= 085;я невірапіну &#= 1079; Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Рилпівірин= ;

Долутеграв= ;ір «

AUC = ­= 12 %

Cmax = ­= 13 %

Cτ ­ 22 %

Рилпівірин= ; «

Коригуванн= ;я дози не потрібне.

Нуклеоз&#= 1080;дні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (НІЗТ)

Тенофовір<= /o:p>

Долутеграв= ;ір «

AUC = ­= 1 %=

Cmax = ¯ 3 %=

Cτ ¯ 8 %

Тенофовір «

Коригуванн= ;я дози не потрібне при сумісно&#= 1084;у застосуван= 085;і Тріумеку з нуклеозидн= 080;ми інгібітора= 084;и зворотної транскрипт= 072;зи.

Емтрицитаб= ;ін, диданозин, ставудин, зидовудин

Взаємоk= 6;ія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Тріумек не рекомендує= 090;ься для застосуван= 085;я у поєднанні з препаратам= 080;, що містять е&= #1084;трицитабін= ;, оскільки як ламівудин (у Тріумеку), так і емтрицитаб= 110;н є аналогами цитидину (тобто існує ризик внутрішньо= 082;літинних взаємодій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»)).=

Інгібіт&#= 1086;ри протеази

Атазана&#= 1074;ір/долутегр= ;авір

Долутег&#= 1088;авір ­<= /o:p>

AUC = ­= 91 %

Cmax = ­= 50 %

Ct ­ 180 %

Атазана&#= 1074;ір « (історичний контроль)

(приг= нічення ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Атазана&#= 1074;ір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір ­=

AUC = ­= 62 %

Cmax = ­= 34 %

Ct ­ 121 %

Атазана&#= 1074;ір «<= /o:p>

Ритонав&#= 1110;р «

Корекція дози не потрібна.

Типрана&#= 1074;ір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутег&#= 1088;авір ¯<= /o:p>

AUC = ¯ 59 %

Cmax = ¯ 47 %

Ct ¯ 76 %

Типр&= #1072;навір «<= /o:p>

Рито&= #1085;авір «<= /o:p>

(інду= кція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки рекомендов= 072;не дозування долутеграв= 110;ру у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з типранавір= 086;м/ритонавір= ом становить 50 м= ;г двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я цих засобів із Тріумеком н&#= 1077; рекомендує= 090;ься.

Фосампр&#= 1077;навір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутег&#= 1088;авір ¯<= /o:p>

AUC = ¯ 35 %

Cmax = ¯ 24 %

Ct ¯ 49 %

Фоса&= #1084;пренавір «

Рито&= #1085;авір «<= /o:p>

(інду= кція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Фосампрена= ;вір/ритонав= 110;р знижує концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру, але, виходячи з обмежених д&#= 1072;них, вони не призвели до зниження ефективнос= 090;і у дослідженн= 103;х фази III. Коригуванн= 103; дози не обов’язков= 077;.

Нелфіна&#= 1074;ір/долутегр= ;авір

Долутег&#= 1088;авір «<= /o:p>

(взає= модія не вивчалася)

Корекція дози не потрібна.

Лопінав&#= 1110;р + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір «

AUC = ¯ 4 %=

Cmax = « 0 %=

C24 ¯ 6 %=

Лопінав&#= 1110;р «<= /o:p>

Ритонав&#= 1110;р «<= /o:p>

Корекція дози не потрібна.

Дарунав&#= 1110;р + ритонавір/ Долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір ¯

AUC = ¯ 22 %

Cmax = ¯ 11 %

Ct ¯ 38 %

Дарунав&#= 1110;р «<= /o:p>

Ритонав&#= 1110;р «<= /o:p>

(інду= кція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Інші антивірусн= 110; препарати

Телапре&#= 1074;ір

Долутеграв= ;ір ­=

AUC = ­= 25 %

Cmax = ­= 19 %

Cτ ­ 37 %

Телапревір= ; «

(історичниl= 1; контроль)

(пригніченl= 5;я ферменту CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Боцепре&#= 1074;ір

Долутеграв= ;ір «

AUC = ­= 7 %=

Cmax = ­= 5 %=

Cτ ­ 8 %

Боцепревір= ; «

(історичниl= 1; контроль)

Корекція дози не потрібна.

Даклатасві= ;р/долутегра= 074;ір

Долуте= гравір «

AUC ­ 33 %

Cmax ­= 29 %

Ct ­ 45 %

Даклатасві= ;р «

Даклатасві= ;р суттєво не змінює концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру в плазмі крові. Долутеграв= 110;р не змінює концентрац= 110;ю даклатасві= 088;у в плазмі кро&= #1074;і.

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Антиінф&#= 1077;кційні засоби

Триметопри= ;м/сульфамет= 086;ксазол

(ко-тримокс = 72;зол)/абакаві= р

Взаємоk= 6;ію не вивчали

Коригув&#= 1072;ння дози Тріумеку не потрібне, кр&= #1110;м пацієнтів із нирковою недостатні= 089;тю (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Тримето&#= 1087;рим/

сульфам&#= 1077;токсазол

(ко-тримо= ксазол)/ламі= 074;удин

(160 мг/800 мг 1 раз на добу протягом 5 діб/300 мг, одноразова доза)

Ламі&= #1074;удин

AUC ­43 %

Cmax = ­= 7 %

Трим&= #1077;топрим

AUC «

Суль&= #1092;аметоксазо= ;л

AUC «

(пригні = 95;ення транспорту органічних катіонів)

Антимік&#= 1086;бактеріаль= ні засоби

Рифампіцин= ;/долутеграв= 110;р

Долутеграв= ;ір ¯

AUC = ¯ 54 %

Cmax = ¯ 43 %

C= t ¯ 72 %

(індукці&= #1103; ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки дозування долутеграв= 110;ру у разі одноч&= #1072;сного застосуван= 085;я з рифампіцин= 086;м становить    50 мг двічі на добу, одноча&= #1089;не застосуван= 085;я рифампіцин= 091; з Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Рифабутин<= /o:p>

Долутег&#= 1088;авір «<= /o:p>

AUC = ¯ 5 %

Cmax = ­= 16 %

Cτ = ¯ 30 %

(індукці&= #1103; ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Протиеп&#= 1110;лептичні засоби

Карбамазеп= ;ін/долутегр= 072;вір

Долутеграв= ;ір ¯

AUC = ¯ 49 %

Cmax = ¯ 33 %

C= t ¯ 73 %

Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і разом із карбамазеп= 110;ном, не рекоменд&#= 1091;ється застосуван= 085;я Тріумеку пацієнтам, які знаходятьс= 103; на лікуванн&#= 1110; карбамазеп= 110;ном.

Фенобарбіт= ;ал/долутегр= 072;вір

Фенітоїн/дl= 6;лутегравір

Оксарбазеп= ;ін/долутегр= 072;вір

Долутеграв= ;ір ¯

(взаємодія не вивчена, зниження очікується внаслідок індукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікуєть&#= 1089;я зниження експозиції, подібне до того, що спос= терігали при застосуван= 085;і з карбамазе&#= 1087;іном)

Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і разом з цими метаболічн= 080;ми індукторам= 080;, не рекомендує= 090;ься застосуван= 085;я Тріумеку пацієнтам, які знаходятьс= 103; на лікуванн&#= 1110; цими метаболічн= 080;ми індукторам= 080;.

Антигіс&#= 1090;амінні засоби (блокатори Н<= sub>2-гістаміно= вих рецепторів)

Ранітидин<= /o:p>

Взаємодія не вивчена.

Клінічl= 5;о значуща взаємодія є малоймовір= 085;ою.

Корекція дози не потрібна.

Циметидин<= /o:p>

Взаємодія не вивчена.

Клінічl= 5;о значуща взаємодія є малоймовір= 085;ою.

Корекція дози не потрібна.

Цитоток&#= 1089;ичні засоби

Кладрибін/l= 3;амівудин

В= ;заємодія не вивчена.

In vitro ламівудин пригнічує внутрішньо= 082;літинну фосфориляц= 110;ю кладрибіну, що призводить &#= 1076;о потенційно= 075;о ризику втрати ефективнос= 090;і кладрибіну у разі комбінації в клінічних умовах. Деякі кліні&#= 1095;ні результати також свідчать про можливу взаємодію між ламівудино= 084; і кладрибін&#= 1086;м

Одноча= сне застосуван= 085;я Тріумеку з кладрибіно= 084; не рекомендує= 090;ься (див. розділ «В&= #1079;аємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).

Опіоїдн&#= 1110; засоби

Метадон/&= #1072;бакавір

(40-90 мг 1 раз на добу протягом 14 діб/600 мг одноразова доза, потім 600 мг двічі на добу протягом 14 діб)

Абакавір=

AUC «

Cmax = ¯ 35 %

Метадон

CL/F = ­= 22 %

Корекція дози метадону, вірогідно, не потрібна для більшості пацієнтів; в окремих випадках може бути потрібне повторне титрування &#= 1084;етадону.

Ретиної&#= 1076;ні засоби

Ретиної&#= 1076;ні суміші (наприклад ізотретино= 111;н)

Взаємод&= #1110;я не вивчена.

Можлива взаємодія через спільний шлях виведе&#= 1085;ня через алкогольде= 075;ідрогеназу (абакавірвм&#= 1110;сний компонент).

Рекомендац= ;ія корекції дози неможлива через недостатні= 089;ть доказової бази.

Інше

Етанол

Етанол/д&= #1086;лутегравір= ;

Етанол/л&= #1072;мівудин

Взає&= #1084;одія не вивчена (пригніченн&#= 1103; алкогольде= 075;ідрогенази)= .

Кор = 77;кція дози не потрібна.

Етанол/а&= #1073;акавір

(0,7 г/кг, одноразова доза/600 мг, одноразова доза)

Абак&= #1072;вір

AUC ­ 41 %

Етан&= #1086;л

AUC «

Розчин сорбіт&= #1091;

Р= ;озчину сорбіту (3,2 г, 10,2 = 75;, 13,4 г)Р= ;азова доза   ламівудин= 091; 300 мг

Л= ;амівудин:

AUC¯ 14 %; 32 %; 36 %

Cmax = ¯28 %; 52 %; 55 %

&= nbsp;

У разі можливості, слід уникат&#= 1080; тривалого  застосува= 085;ня  ламівудин= 091; з лікарським= 080; засобами, що містять сорбіт, або розглянути більш части&#= 1081; моніторинг вірусного навантажен= 085;я ВГВ, коли одночасног= 086; тривалого застосуван= 085;я неможливо уникнути.

&= nbsp;

Засоби проти аритмії

Дофетил&#= 1110;д/долутегра= ;вір

Д= ;офетилід ­<= /o:p>

(l= 5;е вивчали, потенційне збільшення через пригн&#= 1110;чення транспорту OC= T2)

Одночасне застосуван= 085;я Тріумеку і дофетиліду протипоказ= 072;не через потенційну загрозливу для життя токсичніст= 100;, спричинену високими концентрац= 110;ями дофетиліду (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Антацид&#= 1085;і засоби і харчові добавки

Магній/а&= #1083;юмінійвміс= ;ні антацидні засоби/долу&#= 1090;егравір

Д= ;олутеграві = 88; ¯<= /o:p>

AUC ¯ 74 %<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-language:= UK'>Cmax ¯ 72 %<= o:p>

(k= 9;в’язування з полівалент= 085;ими іонами)

Прийом магній/алюм&#= 1110;нійвмісних антацидних засобів має бути розділений у часі із застосуван= 085;ям Тріумеку (мінімум 2 години після або 6 годин до прийому).

Добавки кальцію/дол&#= 1091;тегравір

Д= ;олутеграві = 88; ¯<= /o:p>

AUC ¯ 39 %<= o:p>

C= max ¯ 37 %<= o:p>

C= 24 ¯ 39 %<= o:p>

(k= 9;в’язування з полівалент= 085;ими іонами)

Прийом добавок кальцію, заліза або мультивіта= 084;інів має бути роз&= #1076;ілений у часі із застосуван= 085;ям Тріумеку (мінімум 2 години після або 6 годин до прийому).

Д= ;обавки заліза/долу&#= 1090;егравір

Долутеграв&= #1110;р ¯<= /o:p>

AUC ¯ 54 %<= o:p>

Cmax ¯ 57 %<= o:p>

C24 ¯ 56 %<= o:p>

(k= 9;в’язування з полівалент= 085;ими іонами)

М= ;ультивітам = 10;ни/долутегр&= #1072;вір

Долуте&#= 1075;равір ¯

AUC ¯33 %=

Cmax ¯ 35 %

C24 ¯ 32 %<= o:p>

Кортико&#= 1089;тероїди

Предніз&#= 1086;н

Д= ;олутеграві = 88; «<= /o:p>

AUC = ­= 11 %

Cmax = ­= 6 %=

Cτ= ; ­ 17 %<= o:p>

Коригуванн= ;я дози не потрібне.

Цукрозн&#= 1080;жувальні засоби

Метформ&#= 1110;н/долутегра= ;вір

М= ;етформін ­<= /o:p>

Д= ;олутеграві = 88; «<= /o:p>

П= ;ри сумісному застосуван= 085;і з 50 мг долутеграв= 110;ру на добу:

м= ;етформін=

AUC ­ 79 %<= o:p>

C= max ­ 66 %<= o:p>

П= ;ри сумісному застосуван= 085;і з 50 мг долутеграв= 110;ру 2 рази на добу= ;:

м= ;етформін=

AUC ­ 145 %=

C= max ­ 111 %=

Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного з&#= 1072;стосування долутеграв= 110;ру з метформін&#= 1086;м для підтриманн= 103; глікемічно= 075;о контролю. Для пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатно= 089;ті слід розгля&#= 1085;ути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуван= 085;і з долутегра&#= 1074;іром, оскільки при підвищеній концентрац= 110;ї метформіну існує підви&#= 1097;ений ризик лактоацидо= 079;у у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатно= 089;ті (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Лікарсь&#= 1082;і засоби з рослинної сировини

Звіробій/дl= 6;лутегравір

Долутеграв&= #1110;р ¯<= /o:p>

(не вивчали. Зниження очікується внаслідок і&#= 1085;дукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосу&#= 1074;анні з карбамазеп= 110;ном)

Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і зі звіробоєм, лікування Тріумеком не рекоменд&#= 1091;ється.

Перорал&#= 1100;ні контрацепт= 080;ви

Етинілестр= ;адіол (EE) і норелгестр= 086;мін (NGMN)/долутегра= 074;ір

Вплив долутеграв= 110;ру:

EE = «

AUC = ­= 3 %=

Cmax ¯ 1 %=

Вплив долутеграв= 110;ру:

NGMN «<= /o:p>

AUC ¯ 2 %

Cmax ¯ 11 %<= o:p>

Долутеграв= ;ір не мав впливу на фармакодин= 072;міку лютеїнізую= 095;ого гормону (LH), фолікулост= 080;мулюючого гормону (FSH) і прогестеро= 085;у. При одночасном= 091; застосуван= 085;і з пероральни= 084;и протизаплі= 076;ними засобами коригуванн= 103; дози Тріумеку не потрібне.

 

= 044;іти.

Дослід = 78;ення взаємодії проводилисn= 3; тільки за участю дорослих пацієнтів.=

 

Особли = 74;ості застосуванl= 5;я.

= 055;ередача ВІЛ.

Попри те, що ефективне застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русної терапії значно зменшило ри = 79;ик передачі вірусів статевим шляхом, оста= 090;очні ризики не можна виключити. Заходи щодо запобіганнn= 3; передачі вірусу потрібно вживати з урахуванняl= 4; національнl= 6;го регуляторнl= 6;го законодавсm= 0;ва.

Реакції гіперчутлиk= 4;ості (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосува= 085;ня абакавіру і долутегравo= 0;ру пов’язано з ризиком розвитку реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110; (див. розділ «Побічні реакції»), як= 110; характеризm= 1;ються загаl= 3;ьними симптомами, такими як пропасниця = 90;а/або висипання, з іншими симптомами, що свідчать про поліорганнk= 7; ураження. Клінічним шляхом неможливо визначити ч = 80; викликають абакавір і долутегравo= 0;р у складі Трі= 091;меку реакції гіперчутлиk= 4;ості. Реакції гіп = 77;рчутливост&#= 1110; частіше спостерігаl= 3;ися внаслідок з = 72;стосування абакавіру, деякі з них були загроз = 83;ивими для життя пацієнта та іноді мали  летальний  наслідок, якщо пацієн = 90;ам не надавалася належна допомога. Ри= 079;ик розвитку реакцій гіперчутлиk= 4;ості високий у пацієнтів, які мали позитивні результати дослідженнn= 3; на наявніст = 00; алелі HLA-B*5701. Проте у пацієнтів, які не були носіями ціє = 11; алелі, реакції гіперчутлиk= 4;ості на абакавір спостерігаl= 3;ися, але з низько= 102; частотою.=

Таким чином, необхідно дотримуватl= 0;ся таких прави = 83;:

- Статус HLA-B*5701 необхідно завжди документувk= 2;ти до початку терапії.

- Терапію Тріумеком н = 77; слід призначати пацієнтам і = 79; позитивним статусом HLA-B*5701 або негатив = 85;им статусом HLA-B*5701 із підозрою на реакції г= 110;перчутливо&= #1089;ті на абакавір = 091; попередній = 90;ерапевтичн&#= 1110;й схемі із застосуванl= 5;ям абакавіру.=

- Лі&= #1082;ування Тріумеком необхідно припинити негайно, навіть за умови відсутностo= 0; алелі HLA-B*5701, у раk= 9;і підозри на реакцію гіперчутлиk= 4;ості. = 47;атримка з негайним припиненняl= 4; терапії Трі = 91;меком після початку реакції гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; прогресуваl= 5;ня реакції та загрози життю пацієнта. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг клінічного статусу, включаючи амінотрансm= 2;ерази печінки і бі= 083;ірубін.

- Після припинення лікування Тріумеком з = 087;ричин підозрюванl= 6;ї реакції гіперчутлиk= 4;ості, лікув= ання Тріумеком або будь-яки= 084; іншим лікар = 89;ьким засобом, що містить абакавір аб = 86; долутегравo= 0;р, ніколи не можна поновлюватl= 0;.

- Повторна терапія засобами, що містять аба = 82;авір, після підозрюванl= 6;ї реакції гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; поновлення = 89;имптомів протягом декількох годин. Такі рецидиви зазвичай більш тяжкі, ніж при попередньоl= 4;у лікуванні, і можуть включати приступи за = 75;розливої для життя артеріальнl= 6;ї гіпотензії та летальні випадки.

- Щоб уникнути повторного лікування абакавіром = 10; долутегравo= 0;ром, пацієнти, у яких підозрювалl= 0;ся реакції гіп = 77;рчутливост&#= 1110;, повинні отримати інструкції щодо утилізації залишків таблеток Тр = 10;умеку.

- Пацієнтів потрібно проінформуk= 4;ати про необхід = 85;ість ознайомленl= 5;я з інструкцієn= 2; та «Попереджуk= 4;альною картою», яку слід дістат = 80; з упаковки препарату і постійно тримати при собі.

Кл= 110;нічна картина реакцій гіперчутлиk= 4;ості.

Про реакції гіперчутлиk= 4;ості повідомлялl= 6;ся у < 1 % пацієнтів, які отримували лікування долутегравo= 0;ром у клінічних дослідженнn= 3;х, і ці реакції характеризm= 1;валися висипаннямl= 0;, системними відхиленняl= 4;и та іноді дис= 092;ункцією органів, включаючи тяжкі гепат = 86;біліарні реакції.

Реак= ;ції гіперчутлиk= 4;ості внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру отримали відповідну = 86;цінку у клінічних дослідженнn= 3;х і в ході післ&#= 1103;реєстрацій= ного спостережеl= 5;ня. Симптоми, як= 110; зазвичай з’являютьсn= 3; в перші шіст= 100; тижнів (медіана час= 091; до виникнення 11 діб) від початку лікування абакавіром, також можуть виникати в будь-який ча= 089; в ході лікування.

Ма= 081;же всі реакції гіперчутлиk= 4;ості, що виникают = 00; внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, включають гарячку та/або висипання. І= 085;ші ознаки та симптоми, як= 110; спостерігаl= 3;ися як складова реакції гіперчутлиk= 4;ості внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, детально оп = 80;сані у розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторl= 5;і і шлунково-ки = 96;кові симптоми. Ва= 078;ливо розуміти, що такі симптоми можуть призвести д = 86; помилкової інтерпретаm= 4;ії реакцій гіперчутлиk= 4;ості як прояву ре= 089;піраторног&= #1086; захворюванl= 5;я (пневмонія, б&#= 1088;онхіт, фарингіт) аб= 086; гастроентеl= 8;иту. Симптоми, пов’язані і = 79; реакціями гіперчутлиk= 4;ості, можуть погіршуватl= 0;ся із продовженнn= 3;м лікування і можут&#= 1100; бути загрозливиl= 4;и для життя пацієнта. Ці симптоми, як правило, зникають після припи = 85;ення застосуванl= 5;я абакавіру.=

У рідкісних випадках пацієнти, як= 110; припинили приймати абакавір через інші причини, ніж симптоми гіперчутлиk= 4;ості, також відчували загрозливі для життя реакції протягом декількох годин після продовженнn= 3; лікування абакавіром (= 076;ив. розділ «Побічні реакції»). Відновленнn= 3; прийому абакавіру у таких пацієнтів має відбува = 90;ися за умови можливості надання нев = 10;дкладної медичної допомоги.=

= 051;актоацидоз.=

При застосуванl= 5;і аналогів нуклеозидіk= 4; спостерігаk= 4;ся лактоацидоk= 9;, що був зазвичай  асоційоваl= 5;ий з гепатомегаl= 3;ією і стеатозом печінки. Ранні симптоми (симптомати = 95;на гіперлактаm= 0;емія) включають доброякіснo= 0; симптоми з боку травно = 11; системи (нудота, блювання і біль у живот= 110;), загальну слабкість, втрату апетиту, зменшення маси тіла, респіраторl= 5;і симптоми (пр= 080;скорене та/або глибоке дихання) або неврологічl= 5;і симптоми (включаючи моторну слабкість).

Лактоа = 94;идоз характеризm= 1;ється високою сме = 88;тністю і може бути пов’язаний із панкреат = 80;том, печінковою недостатніl= 9;тю або нирково = 02; недостатніl= 9;тю.

Ла= 082;тоацидоз, як правило, виникає після декіл = 00;кох місяців лікування.=

Лікува = 85;ня аналогами нуклеозидіk= 4; необхідно припинити в умовах симптоматиm= 5;ної гіперлактаm= 0;емії та метаболічнl= 6;го ацидозу/лак = 90;оацидозу, прогресивнl= 6;ї гепатомегаl= 3;ії або рівнів амінотрансm= 2;ерази, що швидко підвищуютьl= 9;я.

Необхі = 76;но з обережністn= 2; призначати аналоги нуклеозидіk= 4; будь-якому пацієнтові (зокрема жінкам із надлишковоn= 2; масою тіла) з гепатомегаl= 3;ією, гепатитом або іншими відомими фа = 82;торами ризику розвитку захворюванl= 5;я печінки та стеатозу печінки (включаючи деякі медичні засоби та алкоголь). Пацієнти, ко= 110;нфіковані вірусом гепатиту C, які отримал = 80; лікування альфа-інтер = 92;ероном і рибавірин = 86;м, можуть мати певний ризи = 82;.

Па= 094;ієнти групи підвищеногl= 6; ризику потр = 77;бують ретельного моніторингm= 1;.

Маса тіла та параметри метаболізмm= 1;.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можут = 00; підвищуватl= 0;ся протягом антиретровo= 0;русної терапії. Факторами впливу на вказані рівні можут = 00; бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосовно збільшення рівня ліпідів у деяких випа = 76;ках є підтверждеl= 5;ня щодо впливу лікування, в той час як збільшення маси тіла не має такого підтверждеl= 5;ня. Моніторинг рівнів ліпі = 76;ів сироватки крові та глюкози крові проводитьсn= 3; відповідно до затвердженl= 0;х протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень лі = 87;ідів слід проводити з = 72; клінічними показникамl= 0;.

Захворюван= ;ня печінки.

Безпек = 72; та ефективнісm= 0;ь Тріумеку не оцінювалисn= 3; у пацієнтів із тяжкими захворюванl= 5;ями печінки. Тріумек не р= 077;комендуєть&= #1089;я застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; помірним аб = 86; тяжким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті (див. розділ «<= /span>Cпосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пацієн = 90;и з порушеннямl= 0; функції печінки, що спостерігаl= 3;ися ще до початк= 091; лікування, включаючи хронічний активний ге = 87;атит, мають підвищену частоту розладів по = 88;ушень печінки під час застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії і пі= 076;лягають моніторингm= 1; згідно зі стандартноn= 2; практикою. У разі прогресуваl= 5;ня захворюванn= 0; печінки слі = 76; розглянути питання про часткове аб = 86; повне припинення лікування.

= 055;ацієнти з хронічним гепатитом B або C.

Пацієн = 90;и з хронічним гепатитом B або C, які отри= мують комбінованm= 1; антиретровo= 0;русну терапію, мають ризик тяжких і потенційно = 83;етальних небажаних реакцій з боку печінк = 80;. У разі призначеннn= 3; супутньої антивіруснl= 6;ї терапії проти гепат = 80;ту B або C слід врахувати відповідну інструкцію для медичного застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів.

Тріуме = 82; включає ламівудин, який є компонентоl= 4; лікування гепатиту B. Абакавір і долутегравo= 0;р не чинять такої дії. Монотерапіn= 3; ламівудиноl= 4; зазвичай не вважається достатнім засобом лікування гепатиту B, ос&= #1082;ільки ризик розвитку резистентнl= 6;сті до гепатиту B є високим. При застосовувk= 2;нні Тріумеку пацієнтам, коінфіковаl= 5;им гепатитом B, с&= #1083;ід призначити додаткову антивіруснm= 1; терапію. Слі= 076; користуватl= 0;ся відповідниl= 4;и інструкціяl= 4;и з медичного застосуванl= 5;я.

У разі припинення застосуванl= 5;я Тріумеку па = 94;ієнтам, коінфіковаl= 5;им вірусом гепатиту B, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; періодичниl= 1; контроль як печінкових проб, так і маркерів реплікації вірусу гепатиту B, оскільки відмова від застосуванl= 5;я ламівудину може призвести д = 86; загостреннn= 3; гепатиту.=

= 057;индром відновленнn= 3; імунної відповіді.=

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; тяжким імун = 86;дефіцитом на час запроваджеl= 5;ня комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні збудники, як= 072; може викликати серйозні кл = 10;нічні прояви або погіршення симптомів. = За= 079;вичай такі реакці = 11; спостерігаl= 3;ися протягом перших декількох тижнів або місяців з початку при = 79;начення комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Прикладами можуть слугувати ц = 80;томегалові&#= 1088;усний ретиніт, генералізоk= 4;ані та/або локальні мікобактерo= 0;альні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (часm= 0;о відомо під назвою PCP). Будь-які симптоми запалення необхідно о = 94;інити і провести лікування, коли це необхідно. Аm= 1;тоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвороба Гре = 81;вса) також спостерігаl= 3;ися в умовах від= 085;овлення імунної відповіді; проте очіку = 74;аний час до початку захворюванl= 5;я мав більшу варіабельнo= 0;сть, і тому ці явища можут = 00; виникати через багат = 86; місяців після початку лікування.

Підвищ = 77;ння рівнів печінкових проб узгодж = 91;ється із синдромо = 84; відновленнn= 3; імунної відповіді, щ= 086; спостерігаk= 4;ся у деяких пац= 110;єнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту B та/або C до початку лік = 91;вання долутегравo= 0;ром. У пацієнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту B та/або C, реком= ендується здійснюватl= 0; контроль рівнів печі = 85;кових проб (див. «Пацієнти з хронічним гепатитом B або C» та розділ «Побічні реакції»).

= 055;орушення функцій мітохондріl= 1;

Нуклео = 79;идні та нуклеотиднo= 0; аналоги мож = 91;ть спричиняти порушення функцій мітохондріl= 1; різного ступеня, які особливо виражені пр = 80; сумісному застосуванl= 5;і зі ставудин = 86;м, диданозиноl= 4; та зидовудиноl= 4;. Були повідо = 84;лення про випадки мітохондріk= 2;льних дисфункцій у      = ;            &n= bsp;        ВІЛ-негати = 74;них немовлят, як= 110; зазнали впливу нуклеозиднl= 0;х інгібіторіk= 4; у внутрішньоm= 1;тробний та/або постн= 072;тальний період,  головним чином це стосувалосn= 3; режимів лікування, щ= 086; включали зидовудин. Головні побічні реакції, про які були повідомленl= 5;я ‒ це гематологіm= 5;ні порушення (анемія, нейт&#= 1088;опенія) та метаболічнo= 0; порушення (гіперлакта = 90;емія, гіперліпазk= 7;мія). Ці явища час= 090;о  були транзиторнl= 0;ми. Були  = рідкісні повідомленl= 5;я про пізні неврологічl= 5;і порушення (г= 110;пертонія, судоми, порушення поведінки). Чи &#= 1108; такі неврологічl= 5;і порушення транзиторнl= 0;ми або постійними, на даний час невідомо.  Ці порушення мають бути враховані відносно кожної дитини, яка зазнала впл = 80;ву нуклеозиднl= 0;х та нуклеотиднl= 0;х аналогів у внутрішньоm= 1;тробний період, та має тяжкі клінічні порушення невідомої етіології, особливо неврологічl= 5;і. Ці дані не впливають н = 72; сучасні нац = 10;ональні рекомендацo= 0;ї щодо застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русних препаратів вагітним дл = 03; попередженl= 5;я вертикальнl= 6;ї трансмісії ВІЛ.

= 030;нфаркт міокарда.=

Спосте = 88;ежні епідеміолоk= 5;ічні дослідженнn= 3; показали зв’язок між інфарктом міокарда у хворих і лікуванням абакавіром. = 042; основному ц = 77; були пацієнти з антиретровo= 0;русною терапією в анамнезі. Дані клінічних досліджен= ь визначили обмежену кількість інфарктів міокарда, виключити незначне підвищення ризику не мо= 078;на. Загалом н= аявні дані від спостереже = 85;их когорт та із рандо= мізованих дослідже&= #1085;ь дещо суперечливo= 0;, і не можуть н&#= 1110; підтверд&= #1080;ти, ні спростуватl= 0; причинно<= /span>-наслідковl= 0;й зв’язок між застосува= нням абакавіру і ризиком розвитку інфаркту міокарда. На даний час не існу= 108; єдиного в= становленоk= 5;о біологіч&= #1085;ого механізму для пояснення потенційн= ого збільшення ризику. При призначе&= #1085;ні Тріумеку<= /span> запобіжні заходи потрібно вжити, щоб мінімізув= ати всі факт= ори ризику (такі як паління, артеріальнk= 2; гіпертенз= ія і гіперл= іпідемія).

= 054;стеонекроз.=

Хоча етіологія остеонекроk= 9;у вважається = 73;агатофакто&#= 1088;ною (включаючи застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, бісфосфонаm= 0;ів, вживання алкоголю, тяжку імуносупреl= 9;ію, збільшений індекс маси тіла), були повідомленl= 5;я про випадки остеонекроk= 9;у у пацієнтів = 079; прогресуючl= 6;ю ВІЛ-інфекці = 08;ю та/або у разі тривалого застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Пацієнти по = 74;инні бути попередженo= 0;, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів аб = 86; труднощів при русі їм слід звернутися за консульт = 72;цією до лікаря.

= 030;нфекції, спричинені умовно-пато = 75;енними організмамl= 0;.

Пацієн = 90;и повинні усвідомлювk= 2;ти, що Тріумек або інші антиретровo= 0;русні препарати н = 77; виліковуютn= 0; ВІЛ-інфекці = 02; і у них можуть розв = 80;ватися інфекції, сп= 088;ичинені умовно-пато = 75;енними організмамl= 0;, та інші ускладненнn= 3; ВІЛ-інфекці = 11;. Тому пацієнти повинні залишатися під ретельн = 80;м клінічним наглядом лікарів, які мають досві = 76; лікування цих захворюванn= 0;, що асоційов = 72;ні з ВІЛ.

Резисте = 85;тність до препарат = 91;.

Оскіль = 82;и рекомендовk= 2;на для пацієнтів і = 79; резистентнo= 0;стю до інгібіторіk= 4; інтегрази доза долуте = 75;равіру становить 50 мг двічі на добу, застос= 091;вання препарату Тріумек не рекомендовk= 2;но пацієнтам і = 79; резистентнo= 0;стю до інгібіто = 88;у інтегрази.=

Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами.=

Оскіль = 82;и рекомендовk= 2;на доза долутегравo= 0;ру становить 50 мг двічі на добу, одночасне з = 72;стосування Тріумеку з етравіриноl= 4; (без бустова= 085;их інгібіторіk= 4; протеази), ефавірензоl= 4;, невірапіноl= 4;, рифампіцинl= 6;м, типранавірl= 6;м/ритонавір&#= 1086;м, карбамазепo= 0;ном, фенітоїном, фенобарбітk= 2;лом та звіробоє = 84; не рекоменд = 86;ване (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Тріуме = 82; не слід призначати разом із полівалентl= 5;ими катіоновміl= 9;ними антациднимl= 0; засобами. Тріумек рекомендуєm= 0;ься до застосув = 72;ння за 2 години до або через 6 годин після застосуванl= 5;я цих засобів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Тріуме = 82; рекомендуєm= 0;ься до застосуванl= 5;я за 2 години до або через 6 годин після застосуванl= 5;я препаратів кальцію або залізовмісl= 5;их харчових добавок (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Долуте = 75;равір підвищує концентрацo= 0;ю метформіну. Лo= 0;карю слід розглянути корекцію дози метфор = 84;іну на початку т= 072; при завершенні сумісного з долутегравo= 0;ром лікування для підтриманнn= 3; глікемічноk= 5;о контролю (д= 080;в. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Метфор = 84;ін виводиться нирками, том= 091; важливо контролюваm= 0;и функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравo= 0;ром. Комбінація цих лікарських засобів мож = 77; підвищити р = 80;зик лактоацидоk= 9;у у пацієнтів = 079; помірним ступенем ниркової недостатноl= 9;ті (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrC= l] 45-59 мл/хв), рекомендуєm= 0;ься також особлива увага. Лікар= 102; слід особли = 74;о розглянути питання зниження до = 79;и метформіну.

Коl= 4;бінація ламівудину = 79; кладрибіноl= 4; не рекоменд = 91;ється (= 076;ив. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Тріумек не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти з будь-якими лікарськимl= 0; засобами, що містять долутегравo= 0;р, абакавір, ламівудин або емтрицитабo= 0;н.

 

= 047;астосуванн&= #1103; у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

= 042;агітність.

Як правило, при виборі антиретровo= 0;русних засобів для лікування ВІЛ у вагітних жінок і подальшого зниження ризику ВІЛ через верти = 82;альну передачу до новонароджk= 7;ного, необхідно врахувати дані, отримані у д= 086;слідженнях на тваринах, і клінічний досвід застосуванl= 5;я у вагітних жінок.

Наразі відсутні дані про застосуванl= 5;я Тріумеку вагітним.=

Докази застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру вагітним жінкам відсутні аб = 86; обмежені. Вплив долут = 77;гравіру на вагітність невідомий. З= 075;ідно інформації про помірну кількість в = 72;гітних жінок, що самостійно приймали комбінацію абакавіру т = 72; ламівудину, мальформацo= 0;йна токсичністn= 0; не виявлена (більше ніж 400 результатіk= 4; після застосуванl= 5;я у першому триместрі). У разі застосуванl= 5;я ламівудину велика кіль = 82;ість даних (більш= 077; ніж 3000 результатіk= 4; після застосуванl= 5;я у першому триместрі) н= 077; вказує на мальформацo= 0;йну токсичністn= 0;. Помірний обсяг даних (більше ніж 600 результатіk= 4; після застосуванl= 5;я у першому триместрі) також не свідчить пр = 86; мальформацo= 0;йну токсичністn= 0; абакавіру.=

У дослідженнn= 3;х репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах долутегравo= 0;р проникав че = 88;ез плаценту. Досліди на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив щодо репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;. Абакавір і ламівудин здатні пригнічуваm= 0;и клітинну реплікацію ДНК, а абакавір проявив канцерогенl= 5;ість у дослідженнn= 3;х на тваринах. Клінічна значущість отриманих р = 77;зультатів невідома.=

Тріуме = 82; необхідно застосовувk= 2;ти під час вагі= 090;ності, тільки якщо очікувана к = 86;ристь переважає потенційні ризики для п= 083;ода.

У пацієнток, коінфіковаl= 5;их гепатитом B, які отримув = 72;ли лікування ламівудиноk= 4;місним препаратом, таким як Тріумек, і згодом зава = 75;ітніли, слід врахувати можливість рецидиву гепатиту в разі припинення прийому лам = 10;вудину.

Ди= 089;функція мітохондріl= 1;.

Аналоги нуклеозидіk= 4; і нуклеотидіk= 4; продемонстl= 8;ували in vitro та in vivo різні рівні ураження мітохондріl= 1;. Повідомлялl= 6;ся про дисфункцію мітохондріl= 1; у ВІЛ-негати= 074;них немовлят, як= 110; отримували аналоги нуклеозидіk= 4; in utero та/або після народження (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Годування груддю.

Невідомо, чи виводиться долутегравo= 0;р з грудним молоком людини. Наявні дані токсикологo= 0;чних досліджень на тваринах вказують на екскрецію долутегравo= 0;ру у молоко. При &= #1079;астосуванн= ;і долутегравo= 0;ру тваринам, як= 110; лактують, у дозі 50 мг/кг/добу протягом 10 діб після пологів, дол= 091;тегравір визначали у молоці в концентрацo= 0;ях, що були вище концентрацo= 0;й долутегравo= 0;ру у крові.

Абакавір та його метаболіти екскретуютn= 0;ся у молоко щурів, які лактують. Абакавір також екскретуєтn= 0;ся у грудне мол= 086;ко людини.

На основі досліджень більш ніж 200 пар матерів та немовлят, що проходят = 00; лікування з приводу ВІЛ, концентрацo= 0;ї абакавіру в сироватці крові немовлят, яких годуют = 00; груддю, що лікуються від ВІЛ-інфекці = 11;, є дуже низькими (< 4 % від рівнів концентрацo= 0;й у сироватці крові матерів, які годують гру = 76;дю) та прогресивнl= 6; знижуються до рівнів, що не визначаютьl= 9;я, коли немовл = 03; досягає 24 тиж&= #1085;ів від народження. Немає даних щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я абакавіру т = 72; ламівудину дітям віком до 3 місяців.

ВІЛ-інфіков= аним вагітним жінкам не рекомендуєm= 0;ься годувати груддю немовлят за жодних обставин, що= 073; уникнути передачі ВІ = 51;.

Репродукти= ;вна функція.

Немає даних про вплив долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину на репродуктиk= 4;ну функцію чоловіків або жінок. Дослідженнn= 3; на тваринах не продемонстl= 8;ували впливу долу = 90;егравіру, абакавіру або ламівудину на репродук = 90;ивну функцію самців та самок.

 

= 047;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Пацієнти повинні бут = 80; проінформоk= 4;ані про випадки запаморочеl= 5;ня в ході застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру. Слід враховуватl= 0; клінічний статус пацієнта та профіль побічних реакцій Тріумеку пр = 80; оцінці спроможносm= 0;і пацієнта керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з іншими механізмамl= 0;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Те= 088;апію повинен призначати спеціаліст, = 103;кий має досвід лікування ВІЛ-інфекці = 11;.

Дозуван = 85;я.

Дорослі = 110; діти (із масою тіла від 40 кг).

Ре= 082;омендована доза Тріумеку дл = 03; дорослих і дітей становить одну таблет = 82;у 1 раз на добу.

Тріуме = 82; не слід призначати дорослим і дітям із масою тіла менше 40 кг, тому що таблетка містить фіксовану терапевтичl= 5;у дозу, що не може бути зменшена.=

Тріуме = 82; є засобом у вигляді таблетки з фіксованою дозою, який не рекомендуєm= 0;ься призначати пацієнтам, яким потрібне коригуваннn= 3; дози. = У разі необхідносm= 0;і припинення прийому або коригуваннn= 3; дози однієї = 079; призначениm= 3; діючих речовин спеціаліст може застосуватl= 0; окремі препарати долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину. = 059; такому випадку лік = 72;р повинен керуватися інструкцієn= 2; для медичного з = 72;стосування кожного з ци= 093; лікарських засобів.

= Пропущені дози.

Пропущ = 77;ну дозу Тріумеку можна прийняти за 4 години до встановленl= 6;го часу застосуванl= 5;я наступної дози. Якщо до застосуванl= 5;я наступної дози менше 4 годин, пропу= 097;ену дозу приймати не слід, треба продовжити звичайний режим застосуванl= 5;я.

Пацієнт = 80; літнього віку.

Да= 085;і щодо застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину пацієнтам віком від 65 ро= ків є обмеженим = 80;. Відсутні дані стосов = 85;о того, що пацієнти літнього віку потребують дозування, відмінного = 74;ід дозування, щ= 086; призначаєтn= 0;ся дорослим па = 94;ієнтам молодшого віку (див. розділ «Фар = 84;акологічні властивостo= 0;»). Цій віковій групі рекомендуєm= 0;ься спеціальниl= 1; догляд з огл= 103;ду на вікові зміни, такі як зниження ниркової фу = 85;кції та зміна гематологіm= 5;них параметрів.

= Порушення функції нирок.

Тріуме = 82; не рекомендовk= 2;ний для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

= Порушення функції печінки.

Абакав = 10;р метаболізуn= 8;ться головним чином у печінці. Немає клінічних даних щодо пацієнтів з помірною аб = 86; тяжкою печі = 85;ковою недостатніl= 9;тю, тому застосуванl= 5;я Тріумеку не рекомендуєm= 0;ься, крім випадк = 10;в особливої необхідносm= 0;і. Детальний нагляд потрібен за пацієнтами = 79; легким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті (індекс Чайлда П’ю – 5-= 6), включаючи моніторинг рівнів абакавіру у плазмі кров = 10; пацієнтів з = 72; необхіднісm= 0;ю. (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

= 057;посіб застосуванl= 5;я.

Перора = 83;ьне застосуванl= 5;я.

Тр= 110;умек можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розд&= #1110;л «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

 =

Ді= 090;и.

Бе= 079;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Тріумеку дітям віком до 12 років на даний час не встановленo= 0;.

 

Передо = 79;ування.

Не встановленl= 6; жодних особливих симптомів або ознак го= 089;трого передозуваl= 5;ня долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину, окрім тих, які містять = 89;я у переліку побічних реакцій.

Подаль = 96;е лікування має бути клінічно об = 69;рунтованим або рекомендовk= 2;ним національнl= 0;м центром з отруєнь, де це можливо. Спеціальноk= 5;о антидоту дл = 03; лікування передозуваl= 5;ня Тріумеку не = 110;снує. У разі передозуваl= 5;ня пацієнти мають отримати відповідне лікування, якщо це необ= 093;ідно, з належним контролем. Оскільки ла = 84;івудин може виводитися шляхом діалізу, для лікування передозуваl= 5;ня можна викор = 80;стовувати тривалий гемодіаліз, хоча останн = 08; не дослідже = 85;о. Невідомо, чи може абакавір виводитися шляхом перитонеалn= 0;ного діалізу або = 075;емодіалізу. Оскільки долутегравo= 0;р має високий ступінь зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми, малоймовірl= 5;о, що він буде суттєво вид = 72;лятися під час  діалізу.=

 

Побічн = 10; реакції.

Короткий огляд профілю безпеки.

Клініч = 85;і дані з безпеки Тріумеку є наразі обме = 78;еними. Побічними реакціями, про які пові= 076;омлялося найчастіше та які можливо або імовірно були пов’язані з долутегравo= 0;ром і абакавіром/ = 83;амівудином (з клінічних досліджень IIb - IIIb фаз були зіk= 3;рані дані про 679 пацієнтів, які приймал = 80; комбінації долутегравo= 0;ру, абакавіру т = 72; ламівудину та не отримували антиретровo= 0;русні препарати д = 86; того), були нудота (12 %), безсоння (7 %), запаморочеl= 5;ня (6 %) і головний біль (6 %).

Баг= 072;то побічних реакцій (нудота, блювання, ді= 072;рея, пропасниця, загальмоваl= 5;ість, висипання), наведених у таблиці 2, виникають часто у пацієнтів і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до абакавір = 91;. Тому пацієнти з будь-якими з цих симптом = 10;в мають бути ретельно обстежені щодо гіперчутлиk= 4;ості до абакавір = 91; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Відомі дуже рідкісні випадки мул = 00;тиформної еритеми, синдрому Стівенса-Дж = 86;нсона або токсичного епідермальl= 5;ого некролізу, коли реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості до абакавір = 91; не вдавалос = 03; виключити. В таких випадках застосуванl= 5;я лікарських засобів, які містять аба = 82;авір, має бути назавжди припинено.=

Найваж = 95;ою побічною реакцією, що вірогідно могла бути пов’язана і = 79; застосуванl= 5;ям долутегравo= 0;ру та абакавіру/л = 72;мівудину, та спостері = 75;алася в окремих пацієнтів, була реакці = 03; гіперчутлиk= 4;ості, яка включал = 72; висипання і тяжкі ураже = 85;ня печінки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та підрозді = 83; «Опис окрем = 80;х побічних реакцій» у цьому розділі).

Побічні реакції, що вважаються як мінімум п= 086;в’язаними з лікування = 84; компонентаl= 4;и Тріумеку з д= 072;них клінічних досліджень = 10; післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, зазначені у таблиці 2 та <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>кл= 072;сифіковані за органами = 110; системами т = 72; за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначаєтьl= 9;я як: ду= же часто (= ³ 1/10), часто (= ³ 1/100 - = < 1/10), нечасто (³ 1/1000 - = < 1/100), рідко (= ³ 1/10000 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-famil= y:"Times New Roman"; mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-char-type: symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>- = < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у разі засто= 089;ування комбінації долутегравo= 0;р + абакавір/ла&#= 1084;івудин, при аналізі зведених да = 85;их із клінічни = 93; досліджень фаз IIb - IIIb у цілому відповідаюm= 0;ь профілям по = 73;ічних реакцій для окремих компонентіk= 4;: долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину.

Різниці у тяжкості будь-яких побічних ре = 72;кцій при застосуванl= 5;і комбінації = 10; окремих компонентіk= 4; не було.

 

Таблиця 2

Резюме побічних реакцій, пов’язаних із комбінацієn= 2; долутегравo= 0;р + абакавір/ла = 84;івудин в аналізі зведених даних отриманих під час клінічних випробовувk= 2;нь фаз IIb – IIIb або післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, та побічних реакцій на долутегравo= 0;р, абакавір і ламівудин з = 082;лінічних досліджень та під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я при їх застосуванl= 5;і з іншими антиретровo= 0;русними засобами<= /p>

 =

Ча&= #1089;тота

По&= #1073;ічна реакція

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Не&= #1095;асто

Не&= #1081;тропенія1, анемія1, тромбоцито= 087;енія1

Ду&= #1078;е рідко

Сп&= #1088;авжня еритроцита= 088;на аплазія1<= /span>

З боку імунної системи

Ча&= #1089;то

Гіперчутлl= 0;вість (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Не&= #1095;асто

Синдром відновленн= 103; імунної відповіді (д&= #1080;в. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

З боку метаболізм= 091; та харчування

Ча&= #1089;то

Анорексія= 1

Не&= #1095;асто

Гіпертригl= 3;іцеридемія, гіпергліке= 084;ія

Ду&= #1078;е рідко

Л<= span lang=3DEN-AU style=3D'font-size:12.0pt'>актоk= 2;цидоз1<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

З боку психіки

Ду&= #1078;е часто

Безсоння

Ча&= #1089;то

Незвичайнo= 0; сновидіння, депресія, тривога1<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:RU;layout-grid-mode= :line'>, нічні марення, порушення сну

Не&= #1095;асто

Суїцидальl= 5;і думки або спроби (особливо у п= ацієнтів з депресією або психічними захворюван= 085;ями в анамнезі)

З боку нервової системи

Ду&= #1078;е часто

Головний біль

Ча&= #1089;то

Запаморочk= 7;ння, сонливість, загальмова= 085;ість1

Ду&= #1078;е рідко

Пе&= #1088;иферична невропатія1, парестезія1

З боку органів дихання, грудної клітки і сер&= #1077;достіння

Ча&= #1089;то

Ка&= #1096;ель1, назальні симптоми1

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Ду&= #1078;е часто

Нудота, діарея<= o:p>

Ча&= #1089;то

Блювання, метеоризм, біль у животі, біль у верхній частині живота, здуття живота, відч&= #1091;ття дискомфорт= 091; у животі, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба, диспепсія

Рі&= #1076;ко

Па&= #1085;креатит 1=

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Не&= #1095;асто

Ге&= #1087;атит

Рі&= #1076;ко

Го&= #1089;тра печінкова недостатні= 089;ть

З боку шкіри та підшкірних тканин

Ча&= #1089;то

Висипання, свербіж, алопеція1

Ду&= #1078;е рідко

Мультифорl= 4;на еритема1, синдром Стівенса-Дж&#= 1086;нсона1, токсичний епідермаль= 085;ий некроліз1=

З боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини

Ча&= #1089;то

Ар&= #1090;ралгія1, ураження м’язів1 <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:RU;layout-grid-mode= :line'>(включаючи міалгію1)

Рі&= #1076;ко

Ра&= #1073;доміоліз1

Загальн&#= 1110; розлади

Ду&= #1078;е часто

загал&= #1100;на слабкість

Ча&= #1089;то

астен&= #1110;я, пропасниця1, нездужання1

Лаборат&#= 1086;рні дані =

Ча&= #1089;то

Підвищеннn= 3; рівнів КФК, підвищення рівнів АЛТ/АСТ

Рі&= #1076;ко

Підвищеннn= 3; рівнів амілази1<= /span>

1<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK'>Ця побічна реакція не була ідентифіко= 074;ана в клінічних дослідженн= 103;х фази ІІІ для Тріумеку (долутеграв&#= 1110;р + абакавір/ла&#= 1084;івудин) чи долутеграв= 110;ру, але була отримана в клінічних дослідженн= 103;х або післяреєст= 088;аційному періоді для долутеграв= 110;ру, абакавіру а&#= 1073;о ламівудину при застосуван= 085;і з іншими ант&= #1080;ретровірус= ;ними засобами або в післяр&= #1077;єстраційно= ;му періоді після застосуван= 085;я Тріумеку.

 

Оп= 080;с окремих побічних реакцій.

Реак= ;ції гіперчутлиk= 4;ості.

Аб= 072;кавір і долутегравo= 0;р пов’язані з ризиком розвитку реакцій гіперчутлиk= 4;ості, які найчастіше спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні абакавіру. Реакц = 10;ї гіперчутлиk= 4;ості для кожного = 079; цих препаратів (описані ниж= 095;е) мають деякі спільні рис = 80;, такі як гарячка та/або висипання з іншими симптомами, що свідчать про залучення багатьох органів. Час до початку реакцій, пов’язаних = 79; абакавіром = 10; долутегравo= 0;ром, зазвичай становив 10-14 дo= 0;б, хоча реакці = 11; внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру можуть розвинутисn= 3; в будь-який момент в ход= 110; лікування. Лікування Тріумеком слід негайн = 86; припинити, якщо реакці = 11; гіперчутли&= #1074;ості не можна виключити н = 72; основі клінічних даних. Терапію Тріумеком а = 73;о іншими препаратамl= 0;, що містять абакавір і долутегравo= 0;р, не можна поновлюватl= 0; пізніше. Дл= 103; докладної інформації = 79; ведення пацієнтів у разі виникнення підозри на реакцію гіп = 77;рчутливост&#= 1110; до Тріумеку див. розділ «&#= 1054;собливості застосуванl= 5;я».

Гіперчу = 90;ливість до долутегравo= 0;ру

Си= 084;птоми включали висипання, системні зміни та іноді дисфункцію органів, вкл= 102;чаючи тяжкі реакції з боку печінк = 80;.

Гіперчу = 90;ливість до абакавір = 91;

Оз= 085;аки і симптоми цієї реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості перераховаl= 5;і нижче. Вони були іденти = 92;іковані в клінічних дослідженнn= 3;х або протяго = 84; післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я. Якщо про ознаки і симптоми гі = 87;ерчутливос&#= 1090;і повідомлялl= 6;ся принаймні н = 77; менше ніж у 10 % пацієнтів, ц= 110; прояви виді = 83;ено жирним шрифтом.

Ма= 081;же всі пацієнт = 80;, у яких розвиваютьl= 9;я реакції гіперчутлиk= 4;ості, мали пропасницю = 90;а/або висипання (зазвичай макулопапуl= 3;ьозне або у вигляд= 110; кропив’янкl= 0;) як частину цього синдрому, проте реакц = 10;ї виникали і без висипання або пропасниці. Інші ключов = 10; симптоми включають шлунково-ки = 96;кові, респіраторl= 5;і або системн = 10; симптоми, такі як загальмоваl= 5;ість та нездужан = 85;я (таблиця 3).

Та= 073;лиця 3

З боку шкіри

Висипан&#= 1085;я (зазвичай макулопапу= 083;ьозне або у вигляді кро&#= 1087;ив’янки)

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразки слизової оболонки ротової порожнини

З боку дихальної системи

Диспное,<= /span> кашель, біль у горлі, респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром у дорослих, дихальна недостатні= 089;ть

Інші

Пропасн&#= 1080;ця, загальмова= 085;ість, нездужання, набряк, лімфаденоп= 072;тія, гіпотензія, кон’юнктив= 110;т, анафілакти= 095;на реакція

З боку психіки/нер&#= 1074;ової системи

Головни&#= 1081; біль, парестезія

&= #1047; боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Лімфоп&#= 1077;нія

&= #1047; боку гепатобілі= 072;рної системи

&= #1055;ідвищення рівнів печінкових проб, гепатит, печінкова недостатні= 089;ть

&= #1047; боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини

&= #1052;іалгія, рідко - міоліз, артралгія, підвищені рівні креатинфос= 092;окінази

&= #1047; боку системи нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

Підвищ&#= 1077;ний рівень креатиніну, ниркова нед&#= 1086;статність

Симпто = 84;и, пов’язані з реакціями гіперчутлиk= 4;ості, можуть погіршитисn= 3; з продовжен = 85;ям лікування, бути загрозливиl= 4;и для життя па= 094;ієнта і в рідкісни= 093; випадках – летальними.

Віднов = 83;ення прийому абакавіру після реакц = 10;й гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; швидкого повернення симптомів впродовж де = 82;ількох годин. Такі рецидиви реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110; зазвичай більш тяжкі, ніж на почат= 082;у лікування, і можуть включати напади загрозливоo= 1; для життя артеріальнl= 6;ї гіпотензії та летальні випадки. Подібні реакції також виникають нечасто піс = 83;я повторного застосуванl= 5;я абакавіру у пацієнтів, які мали тільки один із ключових симптомів гіперчутлиk= 4;ості (див. вище) до припинення застосуванl= 5;я абакавіру; і дуже рідко спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які знову почали лікування, без попередніх симптомів гіперчутлиk= 4;ості (тобто пацієнти по = 87;ередньо демонструвk= 2;ли належну переносиміl= 9;ть до абакавіру).

Лактоа = 94;идоз

i= 5;овідомляло= 089;я про випадки лактоацидоk= 9;у, іноді летальні, як &#= 1087;равило пов’язані з тяжкою гепатомегаl= 3;ією і стеатозом печінки, при застосуванl= 5;і аналогів нуклеозидіk= 4; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 055;араметри метаболізмm= 1;.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глю= 082;ози крові можут = 00; підвищуватl= 0;ся протягом антиретровo= 0;русної терапії (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

= Остеонекроk= 9;

Повідо = 84;лялося про випадки остеонекроk= 9;у, зокрема у пацієнтів і = 79; загальнопрl= 0;йнятими факторами ризику, ВІЛ-захворю = 74;анням на пізній стадії або довготриваl= 3;им застосуванl= 5;ям комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Частота цього явища невідома (див. ро= ;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Синдром відновленнn= 3; імунної відповіді<= /i>

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; тяжким імун = 86;дефіцитом на час запроваджеl= 5;ня комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні інфекції. Аутоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвор&#= 1086;ба Грейвса) також спостерігаl= 3;ися в умовах відновленнn= 3; імунної відповіді; проте час до &#= 1087;очатку захворюванl= 5;я був варіабельнl= 0;м і ці явища можуть виникати через багат = 86; місяців після початку лікування (див. ро= ;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Зміни в лабораторнl= 0;х показниках

Збільш = 77;ння кількості креатиніну = 74; сироватці крові виявляли протягом першого тижня застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру, і цей показник залишався стабільним протягом 96 тижнів. У дослідженнo= 0; SINGLE середнє відхилення від початко = 74;ого рівня на 12,6 мкмоль/л спостерігаl= 3;ося через 96 тижнів післ = 03; лікування. Ц= 110; зміни не вважаються клінічно зн = 72;чущими, оскільки вони не відображаюm= 0;ь зміни у швидкості клубочковоo= 1; фільтрації.

Також повідомлялl= 6;ся про асимптоматl= 0;чне підвищення рівнів креатинінфl= 6;сфокінази (КФК), переважно пов’язане з фізичними навантаженl= 5;ями при застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру.

= Коінфекція вірусом гепатиту B або C

У дослідженнn= 3;х фази III включали пацієнтів і = 79; гепатитом B та/або C, які отримували долутегравo= 0;р, за умови, що початкові значення пе = 95;інкових проб не перевищуваl= 3;и верхню межу = 085;орми у 5 разів. Загалом профіль безпеки у па= 094;ієнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту B та/або C, був подібним до того, який спостерігаk= 4;ся у пацієнтів без конфекції вірусом гепатиту В або С, попри те що рівні АСТ і АЛТ були вищі у підгрупі з коінфекцієn= 2; вірусом гепатиту B та/або C для всіх груп лікування.=

Діти

Да= 085;і клінічних досліджень про застосуванl= 5;я Тріумеку дітям відсутні. За участю діте = 81; віком від 12 до= 17 років досліджуваl= 3;и окремі комп = 86;ненти засобу.

Че= 088;ез обмежену кількість наявних даних щодо застосуванl= 5;я тільки долутегравo= 0;ру у комбінаці = 11; з іншими антиретровo= 0;русними засобами дл = 03; лікування пацієнтів д = 80;тячого віку від 12 до 17 років не бул= 086; виявлено додаткових типів побічних реакцій, окр= 110;м тих, які спостерігаl= 3;и у дорослих пацієнтів.

Мо= 085;опрепарати абакавіру і ламівудину досліджуваl= 3;и окремо і в нуклеозиднo= 0;й комбінації, = 091; поєднанні з антиретровo= 0;русною терапією дл = 03; лікування двох груп ВІЛ-інфіков = 72;них дітей, які не отримували раніше антиретровo= 0;русну терапією і які отримували це лікуванн = 03; (дані на основі застосуванl= 5;я абакавіру і ламівудину немовлятам віком до 3 міс&= #1103;ців є обмеженими). Не повідомлялl= 6;ся про додатко = 74;і типи побічних реакцій, за винятком ти = 93;, що спостерігаl= 3;ися у дорослих пацієнтів.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

= 059;мови зберігання.

Зберіг = 72;ти при температурo= 0; не вище 30 °С. Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від вологи. Тримати флакон щільно закр = 80;тим. Не виймати поглинач вологи з флакону. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

= 059;паковка.

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, т= 072; поглинач вологи з силікагелю = 91; непрозорих білих флаконах з поліетиленm= 1; високої щільності і = 79; поліпропілk= 7;новими кришечками, що мають захист від відкриття дітьми, із поліетиленl= 6;вою захисною пл = 10;вкою. По 1 флакону в картонній коробці.

 

Ка&= #1090;егорія відпуску. За рецептом.=

 

= 042;иробник. Глаксо Веллком С.А., Іспанія/Glaxo Wellcome S.A., Spai= n.

 

Місц= ;езнаходжен = 85;я виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Глаксо Веллком С.А., Авеніда де Екстремадуl= 8;а 3, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Іспанія/

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

 

 

 

 

 

ПОПЕ= ;РЕДЖУВАЛЬН = 40; КАРТА (слід мати цю карт= 091; весь час при собі)

Тріу= ;мек™ (долутеграв = 10;р (у формі долутегравo= 0;ру натрію)/абак= 072;вір (у формі абакавіру с = 91;льфату)/ламі= вудин)

табл= ;етки, вкриті плівковою оболонкою<= /span>

У пацієнтів, які лікуються Тріумеком™, можуть виникнути реакції гіперчутлиk= 4;ості (серйозні ал= 077;ргічні реакції), що можуть мати життє&#= 1074;о небезпечниl= 1; характер, якщо лікування Тріумеком™ буде продовжено. НЕГАЙ&#= 1053;О ЗВЕРНІТЬСЯ ЗА ПОРАДОЮ Д= 054; ЛІКАРЯ щодо подальшого застосуванl= 5;я препарату, я= 082;що

1) = у Вас виник висип на шкі= 088;і АБО

2) = у Вас виник один або більше симптомів н = 77; менше ДВОХ наведених нижче груп:

- пропасниця;

- задишка, біл= 100; у горлі або кашель;

- нудота, блювання, діарея або біль у животі;

- різка слабкість, втомлюваніl= 9;ть або погане загальне самопочуттn= 3;.

Якщо Ви припинил = 80; лікування Тріумеком™ через реакц = 10;ю гіперчутлиk= 4;ості, ВАМ НІКОЛИ НЕ МОЖНА ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВh= 0;ТИ Тріумек™ аб = 86; інший препарат, що містить аба = 82;авір (Зіаген™, Ківекса™, Тризивір™), оскільки пр = 80; цьому протягом кількох годин у Вас може розвинутисn= 0; небезпечне для життя зниження артеріальнl= 6;го тиску або настати летальний наслідок.=

Якщо Ви вважаєте, що у Вас розвинуласn= 3; реакція гіперчутлиk= 4;ості до абакавір = 91;, негайно зв’яжіться = 79; Вашим лікарем.

Запи= ;шіть тут ім’я та телефон Вашого ліка = 88;я:

 

Ліка= ;р: _________________________________ Тел.: _________________________________

 

Якщо Ваш лікар недоступниl= 1;, Вам необхідно н = 77;гайно знайти іншу можливість консультацo= 0;ї з лікарем (наприклад, у прийомному відділенні найближчої лікарні).

 

 

 

 

 

 

 

 

------=_NextPart_01D789EB.A4CBAB90 Content-Location: file:///C:/680B9658/UA148120101_5D18.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D789EB.A4CBAB90 Content-Location: file:///C:/680B9658/UA148120101_5D18.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D789EB.A4CBAB90 Content-Location: file:///C:/680B9658/UA148120101_5D18.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D789EB.A4CBAB90 Content-Location: file:///C:/680B9658/UA148120101_5D18.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D789EB.A4CBAB90 Content-Location: file:///C:/680B9658/UA148120101_5D18.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

30

 

------=_NextPart_01D789EB.A4CBAB90 Content-Location: file:///C:/680B9658/UA148120101_5D18.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D789EB.A4CBAB90--