ІНСТРУКЦІЯ<= /span>

для медично= го застосування лікарського засобу

ВЕЛПАНАТ

(VELPANAT)

Склад:=

діючі речовини: софосбувір, велпатасвір;=

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить софосбувіру 400<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'> мг та велпатасвіру

100 мг (у формі велпатасвіру твердої дисперсії 50 % м/м);

допоміжні речовини: коповідон; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскар= мелоза; магнію стеарат; Opadry II 85F505153 Bl= ue (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, барвник FD7C Blue#1/Brillian= t Blue FCF Aluminum <= span class=3DSpellE>Lake).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, блакитного кольору, овальної форми з тисненням «S» з одного боку та «V» - з іншого.

Фармакотера= певтична група.

Противірусні засоби для= системного застосування.= Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу= гепатиту С (HCV).

Код АТХ J05A = P55.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм ді= ї

Софосбувір – це пангенотипічний= інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5B віру= су гепатиту С (HCV), що є суттєво важливою для реплікації вірусу. Софосбувір – це нуклеотидни= й пролікарський препарат, який піддається внутрішньоклітинному метаболізму до утворення фармакол= огічно активного уридинаналогового трифосфату (GS‑461203), який може включатися в РНК HCV полімеразою NS5B і д= іє як термінатор синтезу ланцюга. GS‑461203 (активний метаболіт софосбув= іру) не є інгібітором полімераз ДНК та РНК людини та= не є інгібітором мітохондріальної полімерази РНК.=

Велпатасвір= – це інгібітор HCV, мішенню якого є білок HCV NS5A, суттєво важливий для реплікації РНК та збирання віріонів HCV. Дослід= ження селективної резистентності та перехресної резистентності in vitro вказують на те, що за своїм механізмом дія велпатасвіру спрямована проти NS5A.

Противірусна активність

Значення концентрації софосбувіру та велпатасвіру з ефективністю 50 % (EC_{50)
проти повнорозмірних або химерних репліконів,
що кодують послідовності NS5B та NS5A із лабораторних штамів, представлено в
таблиці 1. Значення EC₅₀ для софосбувіру та велпатасвіру пр=
оти
клінічних ізолятів представлен}о в <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>таблиці 2.

Активність = софосбувіру та велпатасвіру проти повнорозмірних

або химерних лабораторних репліконів

Таблиця 1

Генотип реплікона

Софосбувір EC_=
50, нмоль^a

Велпатасвір EC_=
50, нмоль^a

1a

40

0,014

1b

110

0,016

2a

50

0,005–0,016^c

2b

15^b

0,002–0,006^c

3a

50

0,004

4a

40

0,009

4d

Н/Д

0,004

5a

15^b

0,021–0,054^d

6a

14^b

0,006–0,009

6e

Н/Д

0,130^d

Н/Д =3D немає даних.=

^aСереднє значення з декількох експериментів з одним лабораторним репліконом.<= /span>=

^b Для тестування використовува= ли стабільні химерні реплікони 1b, які несуть гени= NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a.

^c Дані з різних штамів повнорозмірних репліконів= NS5A або химерних репліконів NS5A, які несуть повнорозмірні гени NS5A, що містять поліморфізми L31 = або M31.

^d Дані з химерного реплікона NS5A, який несе амінокислоти NS5A 9‑1= 84.=

Активність = софосбувіру та велпатасвіру проти перехідних репліконів,

що містять = NS5A або NS5B із клінічних ізолятів

Таблиця 2

Генотип реплікона

Реплікони, що містять NS5B із кліні= чних ізолятів

Реплікони, що містять NS5A із кліні= чних ізолятів

Кількість клінічних ізолятів

Медіана EC₅₀ софосбувіру, нмоль (діапазон)

Кількість клінічних ізолятів

Медіана EC₅₀ велпатасвіру, нмоль (діапазон)

1a

67

62 (29–128)

23

0,019 (0,011–0,078)

1b

29

102 (45–170)

34

0,012 (0,005–0,500)

2a

15

29 (14–81)

8

0,011 (0,006–0,364)

2b

Н/Д

Н/Д

16

0,002 (0,0003–0,007)

3a

106

81 (24–181)

38

0,005 (0,002–1,871)

4a

Н/Д

Н/Д

5

0,002 (0,001–0,004)

4d

Н/Д

Н/Д

10

0,007 (0,004–0,011)

4r

Н/Д

Н/Д

7

0,003 (0,002–0,006)

5a

Н/Д

Н/Д

42

0,005 (0,001–0,019)

6a

Н/Д

Н/Д

26

0,007 (0,0005–0,113)

6e

Н/Д

Н/Д

15

0,024 (0,005–0,433)

Н/Д =3D немає даних.=

&nb= sp;

Наявність 40 % сироватки крові людин= и не впливала на проти‑HCV активність софосбувіру, проте у 13 разів знижув= ала проти‑HCV активність велпатасвіру щодо репліконів HCV генотипу 1a.Оцінювання софосбувіру в комбінації з велпатасв= іром не продемонструвало жодного антагоністичного впливу, який полягав би у скороченні рівнів РНК HCV у клітинах репліконів.

Резистентність

У культурах клітин

Були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до= софосбувіру пов’язувалася з первинною NS5B заміною S282T у всіх вивчених генотипах репліконів. Сайт-спрямований мутагенез заміщеного фра= гменту S282T у репліконах генотипу 1–6 призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2–18 разів та зниження здатності до реплікації вірусу на 89–99 % порівняно з відповідним диким типом. У біохімі= чних аналізах здатність активного трифосфату софосбувіру (GS‑461203) інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B із генотипів 1b, 2a, 3a та 4a= , що експресує заміщення S282T, була меншою порівнян= о зі здатністю інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B дикого типу, на що вказу= вало 8,5–24-кратне збільшення інгібуючої концентрації 50 % (IC₅₀).

В умовах in vitro були відібрані репліко= ни HCV зі зниженою чутливістю до велпатасвіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a та 6a. Варіантами, відібраними в положенн= ях, асоційованих із резистентністю NS5A, були 24, 28, 30, 31, 32, 58,= 92 та 93. Варіантами, асоційованими з резистентністю (ВАР) та відібраними в 2 = або більше генотипах, були F28S, L31I/V та Y93H. Сайт-спрямований мутагенез від= омих ВАР NS5A продемонстрував, що замінами, які призводять до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру, були M28G, A92K= та Y93H/N/R/W у генотипі 1a, A92K – у генотипі 1b, C92T та Y93H/N – у генотипі 2b, Y93H – у генотипі 3 та L31V і P32A/L/Q/R – у генотипі 6. Жодні окремі заміни, випробувані в генотипах 2a, 4a або 5a, не призводили до > 100-кратн= ого зниження чутливості до велпатасвіру. Комбінації таких варіантів часто демонстрували більше зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі ВАР по= одинці.

У клінічних дослідженнях

Пацієнти без цирозу= та пацієнти із компенсованим цирозом

В об’єднаному аналізі даних пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом, які отримували препарат В= елпанат протягом 12 тижнів у процесі трьох досліджень фази 3,

12 пацієнтів (2 з генотипом 1 та 10 з генотипом= 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. Ще один пацієнт з інфекцією HCV генотипу 3 на поч= атковому рівні був повторно інфікований HCV генотипу 1a при відсутності вірусологічн= ої відповіді та був виключений з аналізу вірусологічних даних. У жодного з пацієнтів з інфекцією HCV генотипів 2, 4, 5 або 6 не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

Із двох пацієнтів з інфекцією генотипу 1 із відсутністю вірусологічної відповіді в одного пацієнта був вірус із появою = ВАР NS5A Y93N, а в іншого пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A L31I/V та Y93H = при відсутності вірусологічної відповіді. Обидва пацієнти мали вірусну інфекцію= на початковому рівні із ВА= Р NS5A. Жод= них ВАР NS5B до нуклеозидних інгібіторів (НІ) у 2 пацієнтів у разі відсутності відповіді не спостерігалося.=

Із 10 пацієнтів з інфекцією генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді зміна Y93H спостерігалася у всіх 10 пацієнтів при відсутності відповіді (у 6 поява Y93H відбулася після лікуван= ня, а у 4 пацієнтів наявність Y93H зареєстрована на початковому рівні та після лікування). Жодних ВА= Р NS5B до Н= І при відсутності відповіді у 10 пацієнтів не спостерігалося.

Пацієнти із декомпенсованим цирозом<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>

В одному дослідженні фази 3 у пацієнтів із декомпенсованим цирозом, які отримували лікарський засіб + рибавірин протяг= ом 12 тижнів, 3 пацієнти (1 із вірусом генотипу 1 та 2 з вірусом генотипу 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. У жодного пацієнта з інфекцією HCV генотипу 2 або 4 в групі застосування лікарського засобу + рибавірин протягом 12 тижнів не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

В одного пацієнта з інфекцією HCV генотипу = ;1 та відсутністю вірусологічної відповіді не було ВАР NS5A або NS5B при відсутності відповіді.

Із двох пацієнтів із вірусом генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді в одного відбулася поява ВАР NS5A Y93H при відсутності відповіді. Ще в одного пацієнта був вірус із заміною Y93H на початковому рівні та відсутність вірусологічної відповіді, а також з’явилися низькі рівні (< 5 %) ВАР NS5B до НІ N142T= та E237G при відсутності відповіді. Дані фармакокінетики цього пацієнта були з= умовлені недотриманням режиму лікування.=

У цьому дослідженні у двох пацієнтів, які засто= совували препарат протягом 12 або 24 тижнів без рибавірину= , відбулася поява зміни NS5B S282T із низьким рівнем (< 5 %), а також L159F.

Вплив наявності на початковому рівні варіантів, асоційованих із резистентністю HCV, на результати лікування

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

Були проведені аналізи для вивчення зв’язку між= ВАР NS5A, що були наявні до початкового рівня, та результатом лікування для пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом у трьох клінічних дослідже= ннях фази 3 (ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 та ASTRAL‑3). Із 1035 пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром/велпатасвіром у т= рьох клінічних дослідженнях фази 3, 1023 пацієнти були включені в анал= із ВАР NS5A; 7 пацієнтів були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої стійкої вірусологічної відповіді (СВВ12), ані відсутності вірусологічної відповіді; ще 5 пацієнтів були виключені через неможлив= ість секвенування гена NS5A. В об’єднаному аналізі даних досліджень фази 3 вірус у 380 з 1023 (37 %) пацієнтів характеризувався наявністю ВАР NS5A на = початковому рівні. Пацієнти з інфекцією HCV генотипу 2, 4 та 6 мали вищу наявність= ВАР NS5A (70 %, 63 % та 52 % відповідно) порівняно з пацієнтами, інфікован= ими HCV генотипу 1 (23 %), генотипу 3 (16 %) та генотипу 5 (18 %= ).

ВАР на початковому рівні не мали значного вплив= у на частоту СВВ12 у пацієнтів з інфекцією HCV генотипу 1, 2, 4, 5 та 6, що коро= тко викладено у таблиці 3. Пацієнти з інфекцією генотипу 3 із ВАР NS5A Y93H на початковому рівні мали меншу частоту СВВ12, ніж пацієнти без заміни Y93H, після застосування лікарського засобу протягом 12 тижнів, що кор= отко викладено в таблиці 4. У дослідженні ASTRAL-3 ВАР Y93H був виявлений н= а початковому рівні в 9 % пацієнтів, які застосовували лікарський засіб.

               =

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A на початковому рівні або без за генотипом HCV

(дослідження ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 та ASTRAL‑3)

Таблиця 3

Софосбувір та велпатасвір, 12 тижнів

Генотип 1

Генотип 3

Генотипи 2, 4, 5 або 6

Загалом

Із будь-якими ВАР NS5A = ;на початковому рівні

97 % (73 з 75)

88 % (38 з 43)

100 % (262 з 262)

98 % (373 з 380)

Без ВАР NS5A на початк= овому рівні

100 % (251 з 251)

97 % (225 з 231)

100 % (161 з 161)

99 % (637 з 643)



СВВ12 у пацієнтів із Y93H та без Y93H на початковому рівні, граничне значення

1 % (популяція аналізу резистентності), дослідження ASTRAL 3=

Таблиця 4

Софосбувір та велпатасвір, 12 тижнів

Всі суб’єкти

(n=3D274)=

Із цирозом

(n=3D80)<= /p>

Без цирозу

(n=3D197)=

Загалом <= /p>

95,3 % (263 з 274)

91,3 % (73 з 80)

97,9 % (190 з 194)

95 % ДІ <= /p>

92,9–98,0 %

82,8–96,4 %

92,8–98,6 %

СВВ із Y93H

84,0 % (21 з 25)

50,0 % (2 з 4) <= /span>

90,5 % (19 з 21)

95 % ДІ <= /p>

63,9–95,5 %

6,8%–93,2 %

69,6–98,8 %

СВВ без Y93H

96,4 % (242 з 249)

93,4 % (71 з 76)

98,8 % (171 з 173)

95 % ДІ <= /p>

94,3–98,9 %

85,3–97,8 %

95,9–99,9 %

ВАР NS5B до НІ S282T не був виявлений на початк= овому рівні у послідовності NS5B у жодного з пацієнтів у дослідженнях фази 3. СВВ12 була досягнута у всіх 77 пацієнтів, у яких на початковому рівні = були ВАР NS5B до НІ, включаючи N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I та S282G+V321I.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом (клас B за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота)= =

Проведено аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до початкового рівня, та результатом лікування для пацієнтів із декомпенсованим цирозом в одному дослідженні фази 3 (ASTR= AL‑4). Із 87 пацієнтів, які проходили лікування лікарським засобом софосбувір= у та велпатасвіру + рибавірин, 85 пацієнтів були включені в аналіз ВАР NS5A; 2 пацієнти були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої СВВ12, ані відсутності вірусологічної відповіді. Серед пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів, у 29 % (25 з 85) пацієнтів на початковому рівні була вірусна інфекція з ВАР NS5A: 29 % (19 з 66), 75 % (3 з 4), 15 % = (2 з 13) та 50 % (1 з 2) пацієнтів із HCV генотипу 1, 2, 3 та 4 відповідно.=

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A = на початковому рівні у групі лікування софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протяг= ом 12 тижнів для цього дослідження показано в таблиці 5.<= /span>

=

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на початковому рівні<= /o:p>

за генотипом HCV (дослідження ASTRAL‑4)

Таблиця 5

Софосбувір та велпатасвір + рибавірин 12 тижнів

Генотип 1

Генотип 3

Генотипи 2 або 4

Загалом

Із будь-якими ВАР NS5A = ;на початковому рівні

100 % (19 з 19)

50 % (1 з 2)

100 % (4 з 4)

96 % (24 з 25)

Без ВАР NS5A на початк= овому рівні

98 % (46 з 47)

91 % (10 з 11)

100 % (2 з 2)

98 % (58 з 60)

В одного пацієнта з вірусом генотипу 3, у якого були наявні на початковому рівні ВАР NS5A та у якого не була досягнута СВВ12, на початковому рівні була заміна NS5A Y93H; дані фармакокінетики цьо= го пацієнта були зумовлені недотриманням режиму лікування.

У трьох пацієнтів у групі лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижні= в на початковому рівні були ВАР NS5B до НІ (N142T і L159F), у всіх трьох пацієнтів було досягнуто СВВ12.=

Перехресна резистентність

Дані досліджень in vitro вказують, що більшість ВАР NS5A, які призводять до резистентності до ледіпа= свіру та даклатасвіру, залишалися чутливими до велпатасвіру. Велпатасвір зберігає повну активність проти асоційованого із резистентністю до софосбувіру заміщ= ення S282T у NS5B, тоді як усі асоційовані із резистентністю до велпатасвіру заміщення у NS5A повністю чутливі до софосбувіру. Софосбувір та велпатасвір були повністю активними проти заміщень, асоційованих із резистентністю до і= нших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад до ненуклеозидних інгібіторів NS5B та інгібіторів протеази NS3. Ефективність застосування софосбувіру та велпатасвіру не оцінювали у пацієн= тів, в яких попереднє лікування за іншими схемами, що включали інгібітор NS5A, не дало відповіді.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів нада= ло відстрочення для виконання зобов’язання подати результати досліджень лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру в одній або декількох підгру= пах педіатричної популяції при лікуванні хронічного гепатиту C (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування педіатричним пацієнтам).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження лікарського засобу софосбу= віру та велпатасвіру включали 156 пацієнтів віком від 65 (12 % загальн= ої кількості пацієнтів у клінічних дослідженнях фази 3). Частота відповід= і, що спостерігалася у пацієнтів віком ≥ 65 років, була такою самою, як і у пацієнтів віком < 65 років в усіх групах лікуван= ня.

= Фармакокінетика.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру, GS= 209;331007 і велпатасвіру оцінювалися у здорових дорослих добровольців та у пацієнтів = із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому лікарського засобу с= офосбувіру та велпатасвіру софосбувір швидко абсорбувався, а медіанна пікова концентра= ція у плазмі крові спостерігалася через 1 годину після прийому. Медіанна пік= ова концентрація у плазмі крові GS‑331007 спостерігалася через 3 год= ини після прийому. Медіанна пікова концентрація велпатасвіру спостерігалася чер= ез 3 години після прийому.=

На основі аналізу фармакокінетики у популяції пацієнтів з інфекцією HCV середнє значення площі під фармакокінетичною крив= ою у рівноважному стані (AUC_0‑24) для софосбувіру (n =3D 982), GS‑331007 (n =3D 1428) та велпатасві= ру (n =3D 1425) становило 1260, 13970 та 2970 нг•год/мл відпові= дно. Значення C_max у рівноважному стані для софосбувіру, GS‑331= 007 та велпатасвіру становило 566, 868 та 259 нг/мл відповідно. Значення A= UC_0‑24 та C_max для софосбувіру та GS‑331007 були однаковими у здо= рових дорослих добровольців та пацієнтів із HCV. Порівняно зі здоровими доброволь= цями (n =3D 331), значення AUC_0‑24 та C_max= для велпатасвіру були нижче відповідно на 37 % та 41 % у HCV-інфікованих пацієн= тів.

Вплив вжива= ння їжі

Порівняно із застосуванням натще, застосування разової дози лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру з їжею із серед= нім вмістом жиру (~600 ккал, 30 % жиру) або високим вмістом жиру (~800 ккал, 50 % жиру) призводило до підвищення на 34 % і 21 % відпові= дно значення AUC_0‑inf та на 31 % і 5 % відповідно значення Cmax для велпатасвіру. Середній або високий вміст жиру в їжі підвищував значення= AUC_0‑inf софосбувіру на 60 % та 78 % відповідно, але суттєво не впливав на значення = C_max софосбувіру. Середній або високий вміст жиру в їжі не змінював значення AUC= _0‑inf GS‑331007, але призводив до зменшення на 25 % та 37 % відповідно знач= ення C_max. Частота відповіді в дослідженнях фази 3 була однаково= ю у HCV-інфікованих пацієнтів, які отримували лікарський засіб софосбувіру та велпатасвіру незалежно від вживання їжі. Отже, лікарський засіб софосбувіру= та велпатасвіру можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Софосбувір приблизно на 61–65 % зв’язується з білками плазми крові людини, і зв’язування не залежить від концентра= ції препарату в діапазоні 1-20 мкг/мл. Зв’язування GS‑331007 з білка= ми плазми крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру співвідношення [14C]-радіоактивних сполук у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

= Велпатасвір= на > 99,5 % зв’язується з білками плазми крові людини, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 0,09–1,8 мкг/мл. Після разового прийому здоровими дорослими добровольцями 100 мг [^14C]-велпатасвіру співвідношення [¹⁴C]-радіоактивних сполук у крові та плазмі становило від 0,52 до 0,67.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується у печінці, утворюючи фармакологічно активний нуклеозидний аналог трифосфат GS‑461203. Шлях метаболі= чної активації включає послідовний гідроліз фрагмента молекули ефіру карбонової кислоти, каталізований кат= епсином людини A (CatA) або карбок= силестеразою 1 (CES1), та розщеплення фосфорамідату нуклеотидзв’язуючим білком 1 із = гістидиновими тріадами (HINT1) із подальшою фосфориляцією шля= хом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до утворення нуклеозидного метаболіту GS‑331007, який не піддається ефективному зворотному фосфорилюванню та якому бракує дії проти = HCV in vitro. Софосбувір та GS= 209;331007 не є субстратами або інгібіторами ферментів UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2= B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Після разового прийому [¹⁴C]-= софосбувіру в дозі 400 мг на GS‑331007 припадало приблизно > 90 % загальної системної експозиції.=

Велпатасвір є субстратом CYP2B6, CYP2C8 та CYP3= A4 із повільним обміном. Після разового прийому [¹⁴C]-велпатасвіру у дозі 100 мг більшість (> 98 %) радіоактивних сполук у плазмі к= рові припадала на початковий препарат. Метаболітами, визначеними у плазмі крові людини, були моногідроксильні та деметильовані похідні велпатасвіру. Незмінений велпатасвір є основною сполукою, що виділя= ється з калом.

Виведення

Після разового перорального прийому [^{14C]-софосбувіру
у дозі 400 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних
сполук становило більше 92 %: приблизно 80 %, 14 % та}

2,5 % виведення із сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася із сеч= ею, була у формі GS‑331007 (78 %), тоді як 3,5 % виводилось у вигляді соф= осбувіру. Такі дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення G= S‑331007. Медіанний термінальний період напіввиведення софосбувіру та GS‑331007 після прийому лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру становив 0,5 та 25 годин відповідно.=

Після одноразового перорального прийому [^1=
4C]-велпатасвіру у дозі 100 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило 95 %: приблизно 94 % та 0,4 % виведення з калом та сечею відповідно. Незмінений велпатасвір був основною сполукою у складі калу і становив у середньому 77 % прийнятої дози; моногідрокс= ильований велпатасвір становив 5,9 % та деметильований велпатасвір становив 3,0 %. Ці дані вказують на= те, що екскреція початкового препарату з жовчю була головним шляхом виведення велпатасвіру. Медіанний термінальний період напіввиведення велпатасвіру піс= ля прийому лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру становив приблизно 15 годин.

Лінійність/нелінійність

Значення AUC велпатасвіру зростає майже пропорц= ійно дозі в діапазоні доз 25–150 мг. Значення AUC софосбувіру та GS‑3= 31007 майже пропорційні дозам у діапазоні доз

200–1200 мг.

Потенційна взаємодія in vitro між лікарськими засобами софосбувіру/велпатасвіру=

Софосбувір і велпатасвір є субстратами препаратів-транспортерів P-глікопротеїну та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS‑331007 не є таким субстратом. Велпатасвір також є субстратом OATP1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4.

Велпатасвір є інгібітором транспортерів P-глікопротеїну, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3, отже, його участь у лікарській взаємодії з такими транспортерами в основному обмежується процесом абсорбці= ї. При клінічно значущих концентраціях у плазмі крові велпатасвір не є інгібіт= ором печінкових транспортерів: помпи, що експортує жовчні кислоти (BSEP), білка-= котранспортера натрій-таурохолат= у (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 або транспортера органічних катіонів (OCT) 1; ниркових транспортерів: OCT2, OAT1, OAT3, протеїну, що пов’язується з множи= нною лікарською резистентністю, 2 (MRP2) або протеїну множинної резистентності та виведення токсинів (MATE) 1, а також ізоферментів CYP чи ферментів уридин глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1.

Софосбувір та GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів P-глікопротеїну, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. = GS‑331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Фармакокінетика в окремих популяціях=

Расова приналежність і стать=

Жодних клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до расової приналежності і статі пацієнта не було виявлено для софосбувіру, GS‑331007 або велпатасвіру.

Пацієнти літнього віку

Аналіз фармакокінетики у популяції пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що у межах проаналізованого вікового діапазону (18–82 роки) вік не мав клінічного ефекту на експозицію софосбувіру, G= S‑331007 або велпатасвіру.

Порушення функції нирок

Фармакокінетика софосбувіру досліджувалась у пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушеннями функції нирок легкого (eGFR ≥ 50 та < 80 мл/хв/1,73&= nbsp;м²), середнього (eGFR ≥ 30 та < 50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкого ступеня (eGFR < 30 мл/хв/1,73 м²)= , а також у пацієнтів із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), = яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози софосбувіру 400 мг. По= рівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок (eGFR > 80 мл/хв/1,73 м²), значення AUC_0‑=
inf софосбувіру було на 61 %,

107 % та 171 % вище при порушенні функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня тоді як значення AUC_0‑in=
f GS‑331007 було на 55 %, 88 % та 451 % вище відповідно. У пацієнтів із ТХНН значення AUC_0‑inf софосбувіру було на 28 % вище у разі прийому софосбувіру за 1 годину до гемодіалізу і на 60 % вище у разі прийому через 1 годину після гемодіалізу. Значення AUC_0‑inf= GS‑331007 у пацієнтів із ТХНН, які приймали софосбувір за 1 годи= ну до або через 1 годину після гемодіалізу, було принаймні в 10 разів та = у 20 разів вище відповідно. GS‑331007 ефективно виводився під час гемодіал= ізу із коефіцієнтом вилучення приблизно 53 %. Під час 4-годинної процедури гемодіалізу після одноразового прийому софосбувіру у дозі 400 мг було виведено 18 % прийнятої дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози= »).

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після застосуванням одноразової дози 100 мг велпатасвіру у пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (eGFR < 30 мл/хв за формулою Кокрофта–Гол= та). Порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок, значення AU= C_inf велпатасвіру було на 50 % вищим у пацієнтів із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після семид= енного застосування софосбувіру в дозі 400 мг у пацієнтів, інфікованих HCV, т= а з порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас B та C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота). Порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки, значення AUC_0‑24 софосбувіру було на 126 % та 143 % вище п= ри порушенні функції печінки середнього або тяжкого ступеня тяжкості, тоді як значення AUC_0‑24 GS‑331007 було на 18 % та 9 % вище відповідно. Аналіз фармакокінетики у популяції інфікованих HCV пацієнтів вк= азував на те, що цироз (включаючи декомпенсований циро= з) не мав клінічного впливу на експозицію софосбувіру та GS‑331007.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>

Фармакокіне= тику велпатасвіру вивчали після застосуванням разової дози 100 мг велпатасв= іру у пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас B та C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота). Порівнян= о з пацієнтами з нормальною функцією печінки, AUC_inf<=
/sub> велпатасвіру у плазмі крові була однаковою у пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня. Ан= аліз фармакокінетики у популяції інфікованих HCV пацієнтів вказував на те, що ци= роз (включаючи декомпенсований цироз) не мав значно= го клінічного впливу на експозицію велпатасвіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). =

Маса тіла=

Маса тіла не має клінічно значущого впливу на експозицію софосбувіру або велпатасвіру згідно з аналізом фармакокінетики в популяції.

Педіатрична популяція

Фармакокінетику софосбувіру, GS‑331007 і велпатасвіру у дітей не досліджували (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

=

Клінічні характеристики.

Показання.<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>

Лікарський засіб Велпанат показаний для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту C (HCV) у дорослих (див. розділи «Фармакодинаміка», «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та доз= и»).

= =

= Протипоказа= ння.

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-я= кої з допоміжних речовин препарату. =

Застосуванн= я з активними індукторами P-глікопротеїну та CYP

Одночасний прийом лікарських засобів, які є активними індукторами P-глікопротеїну або цитохрому P450 (CYP) (рифампіцин, рифабутин, зв= іробій [Hypericum perforatum], карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), оскільки це м= оже значно зменшити концентрацію софосбувіру та велпатасвіру у плазмі крові та призвести до втрати ефективності лікарського засобу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки препарат Велпанат містить = софосбувір і велпатасвір, будь-які взаємодії, що були встановлені для цих активних реч= овин окремо, можливі в разі застосування лікарського засобу Велпанат.Потенційний вплив лікарського засобу Велпанат на інші лікарські засоби

Велпатасвір= є інгібітором транспортерів лікарських засобів: P-глікопротеїну, протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP) 1B1 та OATP1B3. Одночасне застосування лікарського засобу Велпанат із препаратами, які= є субстратами таких транспортерів, може збільшувати експозицію цих препаратів. Приклади взаємодії з чутливими субстратами P-глікопротеїну (дигоксину), BCRP (розувастатину) та OATP (правастатину) див. у таблиці 6.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на препарат Велпанат

Софосбувір та велпатасвір є субстратами транспортерів P-глікопротеїну та BCRP. Велпатасвір також є субстратом транспортера лікарських засобів OATP1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4. Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну або CYP2B6, CYP2C8 чи CYP3A4 активної дії (наприклад, рифампіцин, ри= фабутин, звіробій, карбамазепін, фенобарбітал та фенітої= н), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові, призводячи до зменшення терапевтичного ефекту софосбувіру/велпатасвіру. Одночасне застосування таких лікарських засобів з Велп= анатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну або CYP помірної дії (наприклад, окскарбазепін, модафініл,= ефавіренз або рифапентин)= , можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові, що призводить до зменшення терапевтичного ефекту лікарського засобу Велпанат. Одночасне застосування таких лікарських зас= обів з лікарським засобом Велпанат не рекомендується (= див. розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосування з лікарськими засобами, які інгібують P-глікопротеїн або BCRP, може підвищувати концентра= цію софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові. Лікарські засоби, які інгібують OATP, CYP2= B6, CYP2C8 або CYP3A4, можуть підвищувати концентрацію велпатасвіру у плазмі кр= ові. Клінічно значущі взаємодії препаратів із лікарським засобом Велпанат, опосередковані інгібіторами P-глікопротеїну, BC= RP, OATP або CYP450, не очікуються. Велпанат можна застосовувати одночасно з інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATP та CYP.<= /span>

Пацієнт= и, які отримують антагоністи вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінитися під час лікування лікарським засобом Велпанат, рекомендується вести ретельний моніторинг з= начень міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у пацієнтів.

= Препарати б= ез клінічно значущих взаємодій із софосбувіром / велпатасвіром

= На основі досліджень взаємодії лікарських засобів, проведених із софосбувіром або велпатасвіром, клінічно значущих лікарських взаємодій не спостерігалося або= не очікується з такими лікарськими засобами:

= Софосбувір / велпатасвір: атазанавір / ритонавір, <= span class=3DSpellE>бупренорфін / налоксон, <= span class=3DSpellE>циклоспорин, дарунавір / = ритонавір, долутегравір, = елвітегравір / кобіцистат= / емтрицитабін / тенофовіру= алафенамід, емтрицитабін,= метадон, налтрексон або <= span class=3DSpellE>ралтегравірин.

= Софосбувір: етинілестрадіол /= норгестимат або такролімус.

= Велпатасвір: етинілестрадіол /= норгестимат, кетоконазол = або правастатин.

Взаємодія препарату Велпан= ат з іншими лікарськими засобами=

У таблиці 6 наводиться перелік встановлених або потенційних клінічно значущих взаємодій лікарських засобів (де 90 % довірчий інтервал [ДІ] співвідношення середнього геометричного, розраховано= го методом найменших квадратів [GLSM], знаходився у межах «↔», підвищився «↑» або зменшився «↓» у заданих межах взаємодії). Описані взаємодії лікарських засобів базуються на дослідженнях, проведених = із софосбувіром/велпатасвіром або велпатасвіром та софосбувіром як окремими речовинами, або є прогнозованими взаємодіями лікарських засобів, можливими = для софосбувіру/велпатасвіру. Таблиця не є вичерпною.

<= /p>
Взаємодія лікарського засобу Велпанат з інш= ими лікарськими засобами

Таблиця 6

Лікарські засоби за терапевтичними напрямками/Можливий механізм взаєм= одії

Вплив на рівень концентрації лікарських засобів.

Середнє співвідношення (90 = % ДІ)^a,b

Рекомендації щодо одночасно= го застосування з лікарським засобом Велпанат

Діюча речовина

C_max<= /span>

AUC

C_min<= /span>

РЕЧОВИНИ,= ЩО ЗНИЖУЮТЬ КИСЛОТНІСТЬ

&nbs= p;

Розчинність велпатасвіру знижується зі зростанням pH. Очікується, що лікарські засоби, які підвищу= ють pH шлунка, зменшують концентрацію велпатасвіру

Антацидні препарати

Наприклад, алюмінію або магнію гідроксид; кальцію карбонат=

(підвищ= ення pH шлунка)

Взаємодія не досліджувалась.<= o:p>

Очікуєтьс= я.

↔ Софосбувір

↓ Велпатасвір

Рекомендується робити =

4-годинну перерву між застосуванням антацидних препаратів і Велпанату

Антагоніс= ти рецептора H₂

Фамотидин

(разова доза 40 мг)/ софосбувір /велпатасвір (разова доза 4= 00/ 100 мг)^c

Фамотидин одночасно з препаратом софосбувіру та велпатасвіру^d

Циметидин^e

Нізатидин^e

Ранітидин^e

⁼

(підвищення pH шлунка)

Софосбувір

&nbs= p;

↔

&nbs= p;

↔

&nbs= p;

&nbs= p;

Антагоністи рецептора H₂ можна застосовувати одночасно з або окремо від лікарського засобу Велпанат у дозі, яка не перевищує доз, порівнянних = із дозою фамотидину 40 мг 2 рази на добу.

&nbs= p;

Велпатасвір

↓

0,80 (0,70, 0,91)=

↓

0,81 (0,71, 0,91)=

&nbs= p;

Фамотидин

(разова доза 40 мг)/ софосбувір/велпатасвір (разова доза 400/ 100 мг)^c

Прийом фамотидину за 12 годин до при= йому препарату софосбувіру та велпатасвіру^d

⁼

(підвищення pH шлунка)<= /o:p>

Софосбувір

&nbs= p;

↓

0,77 (0,68, 0,87)=

↓

0,80 (0,73, 0,88)=

&nbs= p;

&nbs= p;

Велпатасвір

↔

↔

&nbs= p;

Інгібітори протонного насоса

Омепразол

(20 мг 1 раз на добу)/софосбувір/ велпатасвір (разова доза 400/1= 00 мг натще)^c

Омепразол одночасно з препаратом софосбувіру та велпатасвіру^d

Лансопразол^e

Рабепразол^e

Пантопразол^e

Езомепразол^e

⁼

(підвищення pH шлунка)<= /o:p>

Софосбувір

↓

0,66 (0,55, 0,78)

&nbs= p;

↓

0,71 (0,60, 0,83)=

&nbs= p;

Одночасне застосування з інгібіторами протонного насоса не рекомендується. Якщо одночасне застосування необхідне, Велпанат слід приймати з їжею та за 4 години до прийому інгібітора протонного насоса у максимальних дозах, порівнянних із дозою омепразолу 20 мг

Велпатасвір

↓

0,63 (0,50, 0,78)=

↓

0,64 (0,52, 0,79)=

&nbs= p;

Омепразол

(20 мг 1 раз на добу)/софосбувір/ велпатасвір (разова доза 400/1= 00 мг після їди)^c

Прийом омепразолу через 4 години після прийому препарату софосбувіру та велпатасвіруd

⁼

(підвищення pH шлунка)

Софосбувір

↓

0,79 (0,68, 0,92)

↔

&nbs= p;

&nbs= p;

Велпатасвір

↓

0,67 (0,58, 0,78)

↓

0,74 (0,63, 0,86)

&nbs= p;

АНТИАРИТМ= ІЧНІ ЗАСОБИ

Аміодарон

Вплив на концентрації аміодарону, велпатасвіру та софосбувіру невідом= ий.

Одночасне застосування аміодарону за схемою, що містить софосбувір, може призвести до серйозної симптоматичної брадикардії.

Застосовувати слід, тільки = якщо немає інших доступних альтернатив. Рекомендується пильний нагляд, якщо цей лікарський засіб застосовувати із препаратом Велпана= т (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Дигоксин

Взаємодію досліджували тільки з велпатасвіром.

Очікуєтьс= я:

↔ Софосбувір

Одночасне застосування лікарського засобу Велпан= ат разом із дигоксином може збільшувати концентр= ацію дигоксину. Слід проявити обережність і контролювати терапевтичні концентр= ації дигоксину, якщо його застосовувати разом із препаратом Велпанат.

&nbs= p;

Дигоксин (разова доза 0,25 мг)^f/велпатасвір (ра= зова доза 100 мг)

(інгібування P-глікопротеїну)

Вплив на експозицію велпатасвіру не досліджений

Очікуєтьс= я:

↔ Велпатасвір

Спостеріг= ається:

Дигоксин

↑

1,9 (1,7, 2,1)

↑

1,3 (1,1, 1,6)

АНТИКОАГУ= ЛЯНТИ

Дабігатрану етексилат

(інгібування

P-глікопротеїну)

Взаємодію не досліджували.

Очікуєтьс= я:

↑ Дабігатран

↔ Софосбувір

↔ Велпатасвір

Рекомендується проводити клінічний моніторинг щодо виникнення ознак кровотечі та анемії, якщо дабігатрану етексилат застосовувати разом із лікарським засобом Велпанат. Коагуляційна = проба дає змогу визначити пацієнтів із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок підвищеної експозиції дабігатрану.

Антагоністи вітаміну K=

Взаємодію не досліджували.<= o:p>

Рекомендується пильний моні= торинг МНВ з усіма антагоністами вітаміну K. Причина полягає у змінах функцій печінки протягом лікування препаратом Велпанат.

АНТИКОНВУ= ЛЬСИВНІ ЗАСОБИ

Фенітоїн

Фенобарбітал

(індукція

P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодію не досліджували.

Очікуєтьс= я:

↓ Софосбувір

↓ Велпатасвір

Прийом лікарського засобу <= span class=3DSpellE>Велпанат протипоказаний із кар= бамазепіном, фенобарбіталом і фенітоїном, активними індукторами

P-глікопротеїну та CYP (див. розділ «Протипоказання»).

Карбамазепін

(індукція
P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодія не досліджувалась.

Очікуєтьс= я:

↓ Велпатасвір

Прийом лікарського засобу <= span class=3DSpellE>Велпанат протипоказаний із кар= бамазепіном (див. розділ «Протипоказання»).

Спостеріг= ається

Софосбувір

↓ 0,52 (0,43, 0,62)

↓ 0,52 (0,46, 0,59)

Окскарбазепін

(індукція
P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодію не досліджували.

Очікуєтьс= я:

↓ Софосбувір

↓ Велпатасвір

Очікується, що супутній прийом лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру з окскарбазепіном зменшить концентрацію софосбувіру та велпатасвіру, призводячи до зменшення терапевтичного ефекту препарату Велпанат. Одночасне застосування не рекомендується = (див. розділ «Особливості застосування»).

ПРОТИГРИБ= КОВІ ЗАСОБИ

Кетоконазол

Взаємодію досліджували тільки з велпатасвіром.

Очікуєтьс= я:

↔ Софосбувір

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат або кетоконазолу не потрібно.

Кетоконазол (200 мг

2 рази на добу)/ велпатасвір (разова доза 100 мг)^d

⁼

⁼

(інгібування

P-глікопротеїну та CYP)

Ітраконазол^e

Вориконазол^e

Посаконазол^e

Ісавуконазол^e

Вплив на експозицію кетоконазолу не досліджений.

Очікуєтьс= я:

↔ Кетоконазол

Спостеріг= ається:

Велпатасвір

↑

1,3 (1,0, 1,6)

↑

1,7 (1,4, 2,2)

АНТИМІКОБ= АКТЕРІАЛЬНІ ЗАСОБИ

Рифампіцин (600 мг

1 раз на добу)/ софосбувір (разова доза 400 мг)^d=

⁼

⁼

(індукція

P-глікопротеїну та CYP)=

Вплив на експозицію рифампіцину не досліджений.

&nbs= p;

Очікуєтьс= я:

↔ Рифампіцин

Одночасне застосування лікарського засобу Велпан= ат із рифампіцином, активними індукторами P-глік= опротеїну та CYP протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Спостеріг= ається:

Софосбувір

↓

0,23 (0,19, 0,29)

↓

0,28 (0,24, 0,32)

&nbs= p;

Рифампіцин (600 мг

1 раз на добу)/ велпатасвір (разова доза 100 мг)⁼

⁼

⁼

⁼

⁼

(індукція

P-глікопротеїну та CYP)=

Вплив на експозицію рифампіцину не досліджений.

Очікуєтьс= я:

↔ Рифампіцин

Спостеріг= ається:

Велпатасвір

&nbs= p;

↓

0,29 (0,23, 0,37)

↓

0,18 (0,15, 0,22)

&nbs= p;

Рифабутин

(індукція

P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодія не досліджувалась.

Очікуєтьс= я:

↓ Велпатасвір

&nbs= p;

Одночасне застосування лікарського засобу Велпан= ат із рифабутином

протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Спостеріг= ається:

Софосбувір

↓
0,64 (0,53, 0,77)

↓ <= /p>
0,76 (0,63, 0,91)

&nbs= p;

Рифапентин

(індукція

P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодія не досліджувалась.

Очікуєтьс= я:

↓ Софосбувір

↓ Велпатасвір

Очікується, що одночасне застосування лікарського засобу Велпанат з рифапентином зменшить концентрацію софосбувіру та велпатасвіру, призводячи до зменшення терапевтичного ефекту лікарського засобу Велпанат. Одночасне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

ПРОТИВІРУ= СНІ ЗАСОБИ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ

Тенофовіру дизопроксилу фум= арат

Лікарський засіб Велпанат продемонстрував підвищення експозиції тенофовіру (інгібування P-глікопротеїну). Підвищення експозиції тенофовіру (AUC і C_max) становило приблизно 40–80 % протягом одночасного застосування із препаратом Велп= анат та тенофовіру дизопрокси= лу фумаратом/ емтрицитабіном у рамках різних схем лікування ВІЛ.<= /span>

Пацієнти, які приймають тенофовіру дизопроксилу фумарат одночасно з лікарським засобом Велпанат, повинні перебувати під спостереженням щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату. Рекомендації щодо спостереження за функцією нирок = див. в інструкції для медичного застосування лікарських засобів, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат (див. розділ «Особливості застосування»).=

Ефавіренз/ емтрицитабін/ тено= фовіру дизопроксилу фумарат

(600/200/300 мг 1 раз = на добу)/софосбувір/ велпатасвір (400/100 мг 1 раз на добу)^{c,=
d}

Ефавіренз=

↔

↔

↔

Очікується, що одночасне застосування лікарського засобу Велпанат із <= span class=3DSpellE>ефавірензом/емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом зменшить концентр= ацію велпатасвіру. Одночасне застосування препарату Велпа= нат зі схемами лікування, що включають ефавіренз, не рекомендується (див. роз= діл «Особливості застосування»).=

Софосбувір

↑

1,4 (1,1, 1,7)

↔

&nbs= p;

Велпатасвір

↓

0,53 (0,43, 0,64)

↓

0,47 (0,39, 0,57)

↓

0,43 (0,36, 0,52)

Ефавіренз/рилпівірин/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200/25/300 мг 1 раз на добу)/софосбувір/ велпатасвір (400/= 100 мг 1 раз на добу)^{c, d}

Рилпівірин

↔

↔

↔

Коригувати дози софосбувіру та велпатасвіру або емтрицитабіну/рилпіві= рину/ тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно.

Софосбувір

↔

↔

&nbs= p;

Велпатасвір

↔

↔

↔

ПРОТИВІРУ= СНІ ЗАСОБИ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ ВІЛ

Атазанавір, посилений ритонавіром (30= 0/ 100 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/ тенофовіру дизопрокс= илу фумарат (200/300 мг 1 раз на добу)/софосбувір/ велпатасвір (400/100&= nbsp;мг 1 раз на добу)^{c, d}

Атазанавір

↔

↔

↑

1,4 (1,2, 1,6)

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат, атазана= віру (підсиленого ритонавіром) або емтрицитабіну/т= енофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно.

Ритонавір=

↔

↑

1,3 (1,5, 1,4)

Софосбувір

↔

↔

Велпатасвір

↑

1,6 (1,4, 1,7)

↑

2,4 (2,2, 2,6)

↑

4,0 (3,6, 4,5)

Дарунавір, підсилений ритонавіром (8= 00/100 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (200/= 300 мг 1 раз на добу)/софосбувір/ велпатасвір (400/100 мг 1 раз на добу)c, d

Дарунавір=

↔

↔

↔

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат, дуранавіру (посиленого ритонав= іром) або емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно.

Ритонавір=

↔

↔

↔

Софосбувір

↓

0,62 (0,54, 0,71)

↓

0,72 (0,66, 0,80)

Велпатасвір

↓

0,76 (0,65, 0,89)

↔

↔

Лопінавір, посилений ритонавіром (4×200 мг/ 50 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/ тено= фовіру дизопроксилу фумарат (200/300 мг 1 раз на добу)/софосбувір/ велпатас= вір (400/100 мг 1 раз на добу)^{c, d}

Лопінавір=

↔

↔

↔

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат, лопінавіру (посиленого ритонав= іром) або емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно.

Ритонавір=

↔

↔

↔

Софосбувір

↓

0,59 (0,49, 0,71)

↓

0,7 (0,6, 0,8)

Велпатасвір

↓

0,70 (0,59, 0,83)

↔

↑

1,6 (1,4, 1,9)

ПРОТИВІРУ= СНІ ЗАСОБИ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ

Ралтегравір (400 мг

2 рази на добу)^g + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (200/300 мг 1 р= аз на добу)/софосбувір/ велпатасвір (400/100 мг 1 раз на добу)^{c, d=}

Ралтегравір

↔

↔

↓

0,79 (0,42, 1,5)=

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат, ралтегравіру або емтрицитабіну= /тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно.

Софосбувір

↔

↔

Велпатасвір

↔

↔

↔

Елвітегравір/ кобіцистат/ емтрицитабін/ тенофовіру алафенаміду = фумарат

(150/150/200/10 мг 1 р= аз на добу)/софосбувір/ велпатасвір (400/100 мг 1 раз на добу)c, d

Елвітегравір

↔

↔

↔

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат або елвітегравіру/кобіцистат= у/ емтрицитабіну/тенофовіру= алафенаміду фумарату не потрібно.

Кобіцистат

↔

↔

↑

2,0 (1,7, 2,5)

Тенофовір алафенамід

↔

↔

Софосбувір

↔

↑

1,4 (1,2, 1,5)

Велпатасвір

↑

1,3 (1,2, 1,5)

↑

1,5 (1,4, 1,7)

↑

1,6 (1,4, 1,8)

Елвітегра= вір/ кобіцистат/ емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(150/150/200/300 мг 1 раз на добу)/софосбувір/ велпатасвір = (400/100 мг

1 раз на добу)^{c, d}

Елвітегравір

↔

↔

↔

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат або елвітегравіру/кобіцистат= у/ емтрицитабіну/тенофовіру= дизопроксилу фумарату не потрібно.

Кобіцистат

↔

↑

1,2 (1,2, 1,3)

↑

1,7 (1,5, 1,9)

Софосбувір

↔

↔

Велпатасвір

↔

↔

↑

1,4 (1,2, 1,5)

Долутегравір (50 мг 1 раз на добу)/софосбувір/ велпатасвір (400/100 мг

1 раз на добу)

Долутегравір

↔

↔

↔

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат або долутегравіру не потрібно.

Софосбувір

↔

↔

Велпатасвір

↔

↔

↔

РОСЛИННІ ДОБАВКИ

Звіробій

(індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодію не досліджували.

Очікуєтьс= я:

↓ Софосбувір

↓ Велпатасвір

Одночасне застосування лікарського засобу Велпанат зі звіробоєм протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

ІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ ГМГ-КоА

Аторвастатин (разова доза 40 мг) + софосбувір / велпатасвір (400/100 мг один раз на добу)^d

&nbs= p;

Спостеріг= ається:

Аторвастатин

&nbs= p;

↑
1,7 =

(1,5, 1,9)

&nbs= p;

↑
1,5 =

(1,5, 1,6)

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Не потрібно коригувати дозу= Велпанату або аторвастатину

&nbs= p;

&nbs= p;

Розувастатин

Взаємодію досліджували тільки з велпатасвіром.

Очікуєтьс= я:

↔ Софосбувір

Одночасне застосування лікарського засобу Велпанат із розувастатином підвищує концентрацію розувастатину, яка пов’язується з підвищеним ризиком міопатії, у т.ч. рабдоміолізу. Розувастатин у дозі, яка не перевищує 10 мг, можна застосовувати одночасно з препаратом Велпанат.

Розувастатин (разова доза 10 мг)/велпатасвір (100 мг 1 раз = на добу)^d

⁼

⁼

⁼

(інгібування OATP1B та BCRP= )

Спостеріг= ається:

Розувастатин

↑

2,6 (2,3, 2,9)

↑

2,7 (2,5, 2,9)

Вплив на експозицію велпатасвіру не досліджений

Очікуєтьс= я:

↔ Велпатасвір

Правастатин

Взаємодія досліджувалася тільки з велпатасвіром.

Очікуєтьс= я:

↔ Софосбувір

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат або прав= астатину не потрібно.

Правастатин (разова доза 40 мг)/велпатасвір (100 м= г 1 раз на добу)^d

⁼

⁼

(інгібування OATP1B)

Спостеріг= ається:

Правастатин

↑

1,3 (1,1, 1,5)

↑

1,4 (1,2, 1,5)

Вплив на експозицію велпатасвіру не досліджений

Очікуєтьс= я:

↔ Велпатасвір

Інші статини

Очікуєтьс= я:

↑ Статини

Не можна виключати взаємодію з іншими інгібіторами редуктази ГМГ-КоА.= У разі одночасного застосування з лікарським засобом В= елпанат слід проводити ретельне спостереження щодо виникнення побічних реакцій внаслідок прийому статинів та розглянути можливість зменшення дози статин= ів, якщо необхідно.

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон

(метадонова терапія [від 30 до 130 м= г на добу])/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^d

R-метадон

↔

↔

↔

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат або метадону не потрібно.

S-метадон

↔

↔

↔

Софосбувір

↔

↑

1,3 (1,0, 1,7)

Метадон

Взаємодія досліджувалася тільки зі софосбувіром.

Очікуєтьс= я:

↔ Велпатасвір

ІМУНОСУПР= ЕСАНТИ

Циклоспорин

(разова доза 600 мг)/ софосбувір (разова доза 400 мг)^f=

Циклоспорин

↔

↔

Коригувати дози лікарського засобу Велпана= т або циклоспорину не потрібно.

Після цього може бути потрібний ретельний моніторинг та, можливо, коригування дози циклоспорину.

Софосбувір

↑

2,5 (1,9, 3,5)

↑

4,5 (3,3, 6,3)

Циклоспорин

(разова доза 600 мг)^f/ велпатасвір (разова доза 100 мг)^d

Циклоспорин

↔

↓

0,88 (0,78, 1,0)

Велпатасвір

↑

1,6 (1,2, 2,0)

↑

2,0 (1,5, 2,7)

Такролімус

(разова доза 5 мг)^f/ софосбувір (разова доза 400 = ;мг)^d

Такролімус

↓

0,73 (0,59, 0,90)

↑

1,1 (0,84, 1,4)

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат або такролімусу не потрібно.

Після цього може бути потрібний ретельний моніторинг та, можливо, коригування дози такролімусу.

Софосбувір

↓

0,97 (0,65, 1,4)=

↑

1,1 (0,81, 1,6)<= /span>

Такролімус

Вплив на експозицію велпатасвіру не досліджений.

Очікуєтьс= я:

↔ Велпатасвір

ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Норгестим= ат/ етинілестрадіол (н= оргестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ етинілестрадіол 0,025 мг)= /софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^d

Норелгестромін

↔

↔

↔

Коригувати дози пероральних контрацептивів не потрібно.

Норгестрел

↔

↑

1,2 (0,98, 1,5)<= /span>

↑

1,2 (1,0, 1,5)

Етинілестрадіол<= /span>

↔

↔

↔

Норгестимат/ етинілестрадіол (н= оргестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ етинілестрадіол 0,025 мг)= /велпатасвір (100 мг 1 раз на добу)^d

Норелгестромін

↔

↔

↔

Норгестрел

↔

↔

↔

Етинілестрадіол<= /span>

↑

1,4 (1,2, 1,7)

↔

↓

0,83 (0,65, 1,1)=

^a Середнє співвідношення (90 % ДІ) фармакокінетики препаратів, що застосовують одночасно, для досліджуваних лікарських засобів окремо або в комбінації. Немає впливу =3D 1,00.=

^b Всі дослідження взаємодії, проведені з участю здорових добровольців.=

^c Приймати як софосбувір та велпатасвір

^d Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70–143 %.=

^e Ці лікарські засоби належать до класу, де можна спрогнозувати схожу взаємодію.

^f Межа біоеквівалентності/еквівалентності 80–125 %.=

^{g Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 50–200 %.=}

= =

Використання в окремих групах населення

Люди, які вживають ін’єкційні наркотики, включно з тими, хто проходить допоміжне медикаментозне лікування (ДМЛ) від розладу, пов’язаного зі застосуванням опіоїдів

На основі даних фази 2 дослідження SIMPLIFY, безпека та ефективність застосування софосбувіру/велпатасвіру пацієнтам, які самостійно повідомляли про вживання ін’єкційних наркотиків, у тому числі тим, хто одночасно отримував ДМЛ, були подібними до відомого профілю безпеки та ефективності = Велпанату. Не рекомендується коригувати дозування лікарського засобу Велпанат для пацієнтів, які вживають ін’єкційні наркотики, включаючи ті, що на ДМЛ розладу, пов’язаного із вживанням опіоїдів.

= =

= Особливості застосування.<= /span>

Лікарський засіб Велпанат не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.

Тяжка брадикардія і блокада серця=

Загрозливі для життя випадки тяжкої брадикардії= і блокади серця спостерігалися при застосуванні софосбувіру у комбінації з аміодароном. Брадикардія, як правило, виникала протягом періоду від декільк= ох годин до декількох днів, але випадки з більш пізнім часом виникнення спостерігалися здебільшого до 2 тижнів після початку лікування вірусного гепатиту С.

Аміодарон слід застосовувати пацієнтам, які отримують лікарський засіб Велпанат, тільки якщо альтернативні антиаритмічні терапії є непереносимими або протипоказані.

Якщо існує необхідність супутнього застосування аміодарону, рекомендується, щоб пацієнти проходили моніторинг серця в стаціонарі протягом перших 48 годин одночасного прийому, після чого слід проводити амбулаторний або самостійний контроль частоти серцебиття щодня протягом принаймні перших 2 тижнів лікування.

Через довгий період напіввиведення аміодарону належне спостереження необхідне для пацієнтів, які припинили прийом аміодар= ону впродовж останніх декількох місяців і розпочинають прийом лікарського засоб= у Велпанат.=

Усіх пацієнтів, які отримують лікарський засіб = Велпанат у комбінації з аміодароном разом з іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцебиття, або без них, також сл= ід попередити про симптоми брадикардії та блокади серця, а також порекомендува= ти негайно звернутися по медичну допомогу в разі появи таких симптомів.=

Пацієнти, в яких лікування з інгібітором NS5A не дало результатів

Клінічних даних на підтримку ефективності застосування софосбувіру/велпатасвіру пацієнтам, у яких лікування іншим інгібітор NS5A не дало результатів, немає. Проте на основі варіантів, пов’язаних із резистентністю (ВАР) NS5A, що зазвичай спостерігаються у пацієнтів, у яких терапія іншими інгібіторами NS5A, фармакології in vitro велпатасвіру та результатів лікування софосбувіром/велпатасвіром пацієнтів, які раніше не отримували інгібіторів NS5A, з ВАР NS5A на початковому рівні, зарахованих у дослідження ASTRAL, можливість лікування софосбувіром та велпатасвіром = ;+ рибавірин протягом 24 тижнів можна розглянути для пацієнтів, у яких лікування інгібітором NS5A не дало результатів або які, як вважається, нале= жать до групи високого ризику прогресування захворювання та для яких немає альтернативних варіантів лікування.=

Порушення функції нирок

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат не потрібно для пацієнтів із порушеннями фун= кції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості. Не досліджувалася безпека за= стосування лікарського засобу Велпанат пацієнтам із поруше= ннями функції нирок тяжкого ступеня (eGFR <&n= bsp;30 мл/хв/1,73 м²) або ТХНН, що вимагає гемодіалізу. Якщо препарат софосбувіру та велпатасвіру призначати у комбінації з рибавірином, див. також інструкцію для застосуван= ня рибавірину пацієнтам, у яких кліренс креатиніну стано= вить < 50 мл/хв (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування з індукторами P-глікопротеїну або = CYP помірної активності =

Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопрот= еїну або CYP середньої дії (наприклад, окскарбазепін= , модафініл, ефавіренз або = рифапентин), можуть знижувати концентрацію софосбувір= у або велпатасвіру у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту лікарського засобу Велпанат. Супутній прийом та= ких лікарських засобів разом із Велпанатом не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосуванн= я із певними антиретровірусними схемами лікування ВІЛ-інфекції=

Лікарський засіб Велпанат<= /span> продемонстрував здатність збільшувати експозицію тенофовіру, особливо в разі застосування разом зі схемами лікування ВІЛ, що містять тенофовіру дизопрок= силу фумарат і фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування лікарського засобу Велпанат та фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Слід розглянути потенційні ризики та переваги, пов’язані із супутнім прийомом лікарського засобу Велп= анат із таблеткою, що у фіксованій дозі містить комбінацію = елвітегравіру/кобіцистату/ емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксил фумарату або з тенофовіром дизопроксилом фумаратом у поєднанні з посиленим інгібітором протеази ВІЛ (наприклад, атазанавір або д= арунавір), особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком порушення функції нирок. Пацієнт= и, які отримують лікарський засіб Велпанат одночас= но з елвітегравіром/ кобіцистатом /емтрицитабіном/тен= офовіром дизопроксилом фумаратом або з тенофовіром дизопроксилом фумаратом у поєднан= ні з підсиленим інгібітором протеази ВІЛ, повинні перебувати під спостереженням = щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних із прийомом тенофовіру. Рекомендац= ії щодо спостереження за функцією нирок див. в інструкції для медичного застос= ування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну/ = тенофовіру дизопроксилу <= span class=3DSpellE>фумарату або елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну= / тенофовіру дизопроксилу <= span class=3DSpellE>фумарату.=

Коінфекція HCV/HBV (вірус гепатиту B)

Протягом або після лікування противірусними засобами прямої дії реєструвалися випадки реактивації вірусу гепатиту B (HB= V), деякі з них були летальними. Перед початком лікування для всіх пацієнтів потрібно провести скринінг для виявлення HBV. Пацієнти з коінфекцією HBV/HCV перебувають у групі ризику реактивації HBV, тому вони повинні перебувати під спостереженням та отримувати лікування відповідно до поточних клінічних настанов.

Застосування хворим на цукров= ий діабет

Діабетики можуть відчути покращений контроль рі= вня глюкози, що може призвести до симптоматичної гіпоглікемії після початку застосування противірусних засобів для лікуван= ня вірусного гепатиту С (HCV). Рівень глюкози у хворих на цукровий діабет, які розпочинають противірусну терапію прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, а їхні антидіабетичні препарати змінювати у разі необхідност= і. Лікар, що відповідає за антидіабетичну допомогу пацієнту, повинен бути поінформований про початок противірусної терапії пря= мої дії.

Цироз класу C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Велпанат пацієнтам із цирозом класу C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота не оцінювали (див. розділи «Фармако= динаміка»).

Пацієнти з трансплантованою печінкою

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Велпанат при лікуванні інфекції HCV у пацієнтів із трансплантованою печінкою не оцінювали. Лікування лікарським засобом Велпанат згідно з рекомендованим дозува= нням (див. розділ «Спосіб застосування та дози») потрібно здійснювати на ос= нові оцінки потенційної користі та ризиків для кожного окремого пацієнта.=

Люди, які вживають ін’єкційні наркотики, включно з тими, хто проходить допоміжне медикаментозне лікування (ДМЛ) від розладу, пов’язаного зі застосуванням опіоїдів

На основі даних фази 2 дослід= ження SIMPLIFY безпека та ефективність застосування софосбувіру/велпатасвіру пацієнтам, які самостійно повідомляли про вживання ін’єкційних наркотиків, у тому числі тим, хто одночасно отримував ДМЛ, були подібними до відомого про= філю безпеки та ефективності. Не рекомендується коригувати дозування лікарського засобу Велпанат для пацієнтів, які вживають ін’= єкційні наркотики, включаючи ті, що є ДМЛ розладу, пов’язаного із вживанням опіоїді= в.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Інформації щодо застосування софосбувіру, велпатасвіру або лікарського засобу Велпанат ва= гітним жінкам немає або вони обмежені (менше 300 випадків вагітності).=

Софосбувір

Дослідження на тваринах не вказували на прямі а= бо непрямі токсичні впливи на репродуктивну систему.

Було неможливо повністю оцінити граничні значен= ня експозиції софосбувіру у щурів порівняно з експозицією в людей при застосув= анні у рекомендованій клінічній дозі.=

Велпатасвір

Дослідження на тваринах не виявили токсичного впливу на репродуктивну систему.=

Як запобіжн= ий захід, застосування лікарського засобу Велпанат= не рекомендується протягом періоду вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи софосбувір, метаболіти софосбувіру= або велпатасвір проникають у грудне молоко людини.

Доступні дані фармакокінетики у тварин показали виведення велпатасвіру та метаболітів софосбувіру у грудне молоко.

Ризик для новонароджених/немовлят виключати не можна. Тому лікарський засіб Велпанат не слід застосовувати жінкам, які годують гр= уддю.

Репродуктивна функція

Дані щодо впливу лікарського засобу Велпанат на репродуктивну функцію людей недоступні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив софосбувіру та велпатасвіру на репродуктивну функцію.

Якщо рибавірин застосовувати одночасно з лікарс= ьким засобом Велпанат, докладні рекомендації щодо ва= гітності, контрацепції та годування груддю див. в інструкції для медичного застосуван= ня рибавірину.=

<= /b>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Велпанат не впливає= або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.=

=

Спосіб застосування та дози.<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>

Застосування лікарського засо= бу Велпанат розпочинає та контролює лікар, який має досв= ід лікування пацієнтів з інфекцією HCV.=

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу Велпанат становить 1 таблетку, яку слід приймати перо= рально 1 раз на добу незалежно від вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика= »).

             =

Рекомендоване лікування та його тривалість для всіх генотипів HCV

Табл= иця 7

Популяція пацієнтів^a

Лікування та тривалість

Пацієнти без цирозу та паці= єнти з компенсованим цирозом

Велпанат протягом 12 тижнів

^&nbs=
p;

Можливість додавання рибавірину можна розглянути для пацієнтів, інфікова= них генотипом 3, із компенсованим цирозом (див. розділ «Фармакодинаміка»= )

^&nbs=
p;

Пацієнти з декомпенсованим цирозом

Велпанат + риб= авірин протягом 12 тижнів

^a Включає пацієнтів із коінфек= цією вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та пацієнтів із рецидивуючим HCV після трансплантації печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі застосування в комбінації з рибавірином = див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину= .

Наведені нижче дози рекомендують, якщо рибавіри= н ділити на дві дози на добу та приймати разом із їжею.

Рекомендації щодо доз рибавірину в разі застосування з Велпанатом

пацієнтам із декомпенсованим цирозом

Таблиця 8

Пацієнт <= /p>

Доза р= ибавірину

Цироз класу B за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота до трансплантації

1000 мг на добу для пацієнтів з масою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів= з масою тіла ≥ 75 кг

Цироз класу C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота до трансплантації

Цироз класу C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота після трансплантації

Початкова доза 600 мг,= яку можна титрувати до максимум 1000/1200 мг (1000 мг для пацієнтів= з масою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥ 75 кг), якщо вона є добре переноси= мою. Якщо початкова доза переноситься недостатньо добре, дозу слід зменшити відповідно до клінічних показань на основі рівнів гемоглобіну.=

Рекомендована доза рибавір= ину для пацієнтів з інфекцією генотипу 3 з компенсованим цирозом (до або п= ісля трансплантації) становить 1000/1200 мг (1000 мг для пацієнтів з м= асою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥ 75 кг).=

Щодо модифікацій доз рибав= ірину див. інструкцію для медичного застосування рибавірину<= /span>.

У разі блювання впродовж 3 годин після при= йому лікарського засобу пацієнтам слід прийняти додаткову таблетку лікарського засобу Велпанат. Якщо блювання відбудеться біль= ше ніж через 3 години після прийому лікарського засобу, прийом додаткової дози лікарського засобу Велпанат не потрібен (див. розділ «Фармакодинаміка»).=

Якщо доза лікарського засобу Велпанат була пропущена і з часу звичайного прийому пройшло не більше 18 годин, пацієнтам слід надати інструкції якнайшвидше прийняти таблетку, а потім прийняти наступну дозу у звичний час. Якщо пройшло більше 18 годин, пацієнтам слід зачекати та прийняти наступну дозу лікарського засобу Велпанат у звичний час. Пацієнтам не слід приймати по= двійну дозу лікарського засобу Велпанат.

Пацієнти, в яких терапія інгібітором NS5A не дала результатів=

Можна розглянути лікування препаратом Велпанат + рибавірин прот= ягом 24 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).=

Порушення функції нирок

Коригування дози лікарського засобу Велпанат не потрібне для пацієнтів із порушеннями фун= кції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості. Не оцінювали безпеку та ефективність застосування Велпанату пацієнтам із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [eGFR] < 30 мл/хв/1,73 м²) або ТХНН, що вимагає гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»).=

Порушення функції печінки

Коригування дози лікарського засобу Велпанат не потрібне для пацієнтів із порушеннями фун= кції печінки легкого, середнього та тяжкого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота) (див. розділ «Фармакокінетика»). Без= пеку та ефективність застосування лікарського засобу Велпан= ат оцінювали з участю пацієнтів із цирозом класу B за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота, але не пацієнтів із цирозом класу C (див. розділи «Фарм= акодинаміка», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).=

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Велпанат<= /span> дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Застосовува= ти внутрішньо незалежно від вживання їжі. Пацієнтам слід ковтати таблетку цілою (див. розділ «Фармакокінетика»). Через гіркий смак не рекомендується розжовувати та розкришувати вкриту плівковою оболонкою таблетку.=

=

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Велпанат<= /span> дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.Передозування.=

Найбільша задокументована доза софосбувіру та велпатасвіру становила разову дозу 1200 мг та разову дозу 500 мг відповідно. У цих дослідженнях у здорових добровольців жодних несприятливих ефектів не спостерігалося з таки= ми рівнями дози, а небажані явища були подібними за частотою випадків і ступен= ем тяжкості до зареєстрованих у групах плацебо. Ефекти в разі більших доз/експозицій невідомі.

Спеціальний антидот на випадок передозування лікарським засобом Велпанат відсутній. У разі передозування пацієнту необхідно перебувати під спостереженням для виявлення ознак токсичності. Лікування передозування складається із загальних підтримуючих заходів, що включають моніторинг основних показників життєдіяльності, а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Гемоді= аліз може ефективно усувати переважний циркулюючий метаболіт софосбувіру, GSR= 09;331007, із коефіцієнтом вилучення 53 %. Малоймовірно, що гемодіаліз призведе до значного виведення велпатасвіру, оскільки велпатасвір здатен сильно зв’язуватися з білками плазми крові.

=

Побічні реакції.

Короткий ог= ляд профілю безпеки

Досвід у клінічних дослідженн= ях

Оцінка безп= еки софосбувіру та велпатасвіру ґрунтується на об’єднаних даних клінічного дослідження фази 3 у пацієнтів з інфекцією HCV генотипу 1, 2, 3, 4, 5 або 6 та постмаркетингового спостереження. Під час клінічних досліджень не було вияв= лено жодних побічних реакцій при застосуванні комбінації софосбувіру/велпатасвір= у.

У постмаркетинговий період спостерігались випадки брадикардії тяжкого ступеня= та блокади серця при застосуванні лікарських засобів, у складі яких є софосбув= ір у комбінації з аміодароном, а також реактивація вірусного гепатиту В у пацієн= тів з коінфекцією HBV/HCV після лікування противірусними препаратами прямої дії (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід у клінічних дослідженн= ях

Побічні реакції у пацієнтів, які вживають ін’єкційні наркотики, включ= аючи тих, хто одержує допоміжне медикаментозне лікування (ДМЛ) розладу, пов’язан= ого із вживанням опіоїдів

Безпека застосування софосбувіру/велпатасвіру в осіб, які вживають ін’єкційні наркотики, базується на відкритому дослідженні фази 2 (SIMPLIFY), у якому в= зяли участь 103 дорослі пацієнти з хронічним інфікуванням на гепатит С 1, 2, 3 і= 4 типів.

Пацієнт= и, які самі повідомили про вживання ін’єкційних наркотиків протягом 6 місяців = до початку лікування, мали право на участь і отримували лікування софосбувіром/велпатасвіром протягом 12 тижнів. Дослідження включало підгруп= у з 58 пацієнтів, які отримували ДМЛ розладу, пов’язаного із вживанням опіоїдів= .

Побічні реакції, що спостерігалися від SIMPLIFY як загалом, так і в пацієнтів, які отримували ДМЛ, відповідали відомому профілю безпеки софосбувір/велпатасвір. Найпоширенішими побічними реакціями загалом були втома (18 %), нудота (13 %= ) та головний біль (11 %). У жодного пацієнта не спостерігалося побічних реакцій= , що призвели б до остаточного припинення лікування.

Зведена таб= лиця побічний реакцій

Оцінка побічних реакцій софосбувіру/велпатасвіру грунтується = на даних з безпеки, отриманих у клінічних дослідженнях та постмаркетинговому досвіді= .

Усі побічні реакції представлено в таблиці 9. Побічні реакції зазначені за класами систем органів та частотою. Частота визначається т= аким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) або дуже рідко (< 1/10000).

= Побічні медикаментозні реакції, про які повідомляли при застосуванні софосбувір/велпатасвір

Таблиця 9

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висип^1<=
o:p>

Нечасто

Набряк Квінк= е¹

¹Побічна реакція, виявлена шляхом постмаркетингового нагляду за препаратами, що міст= ять софосбувір/велпатасвір.

Опис окремих побічних реакцій

Серцева ари= тмія=

Випадки брадикардії тяжкого ступеня та блокади серця спостерігалися при застосуванні лікарських засобів, у складі яких є софосбувір у комбінації з аміодароном та/або іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцебиття (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса–Джонсона.

&nb= sp;

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконаг= ляду за посиланням: .

Термін придатності.

3= роки.=

Умови зберігання.=

Зберігати в оригінальній упаковці при температу= рі не вище 30 °С.

Зберігати у= недоступному для дітей місці.

Упаковка.<= /span>

По 28 табле= ток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності (HDP= E) із поліпропіленовою кришкою, оснащеною захистом від дітей. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом= .

=

Виробник.

Натко Фарма Лімітед/Natco Pharma Limited.

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Фарма= Дівіжн, Котхур, Рангаредді, Телангана 509= 228, Індія/Pharma Division, Kothur, Rangareddy,= Telangana 509228, India =

Генотип реплікона	Софосбувір EC_= 50, нмоль^a	Велпатасвір EC_= 50, нмоль^a
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005–0,016^c
2b	15^b	0,002–0,006^c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	Н/Д	0,004
5a	15^b	0,021–0,054^d
6a	14^b	0,006–0,009
6e	Н/Д	0,130^d

Генотип реплікона	Реплікони, що містять NS5B із кліні= чних ізолятів	Реплікони, що містять NS5A із кліні= чних ізолятів
Кількість клінічних ізолятів	Медіана EC₅₀ софосбувіру, нмоль (діапазон)	Кількість клінічних ізолятів	Медіана EC₅₀ велпатасвіру, нмоль (діапазон)
1a	67	62 (29–128)	23	0,019 (0,011–0,078)
1b	29	102 (45–170)	34	0,012 (0,005–0,500)
2a	15	29 (14–81)	8	0,011 (0,006–0,364)
2b	Н/Д	Н/Д	16	0,002 (0,0003–0,007)
3a	106	81 (24–181)	38	0,005 (0,002–1,871)
4a	Н/Д	Н/Д	5	0,002 (0,001–0,004)
4d	Н/Д	Н/Д	10	0,007 (0,004–0,011)
4r	Н/Д	Н/Д	7	0,003 (0,002–0,006)
5a	Н/Д	Н/Д	42	0,005 (0,001–0,019)
6a	Н/Д	Н/Д	26	0,007 (0,0005–0,113)
6e	Н/Д	Н/Д	15	0,024 (0,005–0,433)

	Софосбувір та велпатасвір, 12 тижнів
Генотип 1	Генотип 3	Генотипи 2, 4, 5 або 6	Загалом
Із будь-якими ВАР NS5A = ;на початковому рівні	97 % (73 з 75)	88 % (38 з 43)	100 % (262 з 262)	98 % (373 з 380)
Без ВАР NS5A на початк= овому рівні	100 % (251 з 251)	97 % (225 з 231)	100 % (161 з 161)	99 % (637 з 643)

	Софосбувір та велпатасвір, 12 тижнів
Всі суб’єкти (n=3D274)=	Із цирозом (n=3D80)<= /p>	Без цирозу (n=3D197)=
Загалом <= /p>	95,3 % (263 з 274)	91,3 % (73 з 80)	97,9 % (190 з 194)
95 % ДІ <= /p>	92,9–98,0 %	82,8–96,4 %	92,8–98,6 %
СВВ із Y93H	84,0 % (21 з 25)	50,0 % (2 з 4) <= /span>	90,5 % (19 з 21)
95 % ДІ <= /p>	63,9–95,5 %	6,8%–93,2 %	69,6–98,8 %
СВВ без Y93H	96,4 % (242 з 249)	93,4 % (71 з 76)	98,8 % (171 з 173)
95 % ДІ <= /p>	94,3–98,9 %	85,3–97,8 %	95,9–99,9 %

	Софосбувір та велпатасвір + рибавірин 12 тижнів
Генотип 1	Генотип 3	Генотипи 2 або 4	Загалом
Із будь-якими ВАР NS5A = ;на початковому рівні	100 % (19 з 19)	50 % (1 з 2)	100 % (4 з 4)	96 % (24 з 25)
Без ВАР NS5A на початк= овому рівні	98 % (46 з 47)	91 % (10 з 11)	100 % (2 з 2)	98 % (58 з 60)


З боку шкіри та підшкірних тканин
Часто	Висип^1<= o:p>
Нечасто	Набряк Квінк= е¹